Del 17pまたはtの多発性骨髄腫患者におけるポマリドマイドとデキサメタゾンの効果 (4;14) (IFM2010-02)

背景と理論的根拠。 多発性骨髄腫 (MM) は、骨髄にクローン性形質細胞が蓄積することを特徴とする不治の病です [1]。 骨髄腫患者の全生存期間の中央値は約 4 ～ 5 年であり、MM は依然として不治の病です。 最前線の治療アプローチにもかかわらず、この疾患は最終的に再発します。 疾患が再発した患者は、その後の抗骨髄腫療法に対する反応を達成する可能性がありますが、抵抗性疾患が発生するまで、反応の持続時間は連続した再発とともに減少します。 最近まで、導入療法後の再発後の生存期間の中央値は約 1 年でした。 ボルテゾミブ (2003 年) およびレナリドミドとデキサメタゾンの併用療法 (2006 年) の米国食品医薬品局の最近の承認は、以前に治療された MM の治療のためのものであり、再発性または難治性の MM の患者に、全体的なおよび無増悪生存期間 [2-4]。

65 歳未満の患者の自家移植手順または高齢患者のメルファラン プレドニゾン レジメンへの新規薬剤の導入により、応答率と生存期間が大幅に改善されましたが、MM は生物学的特性によって異なる転帰を伴う不均一な疾患です。特に細胞遺伝学的特徴[5、6]。 さまざまな研究により、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によって検出される細胞遺伝学的特徴、特に 17p13 (del17p) の欠失 [6, 7] および転座 t(4;14) の存在が、MM における最も強力な予後マーカーの 1 つであることが実証されています。 [6, 7] は、シリーズ [8] の患者の約 20% から 25% に相当します。 del(17p) および t(4;14) 染色体異常は、従来の化学療法で治療された、新たに診断された MM 患者の無増悪生存期間の不良および全生存期間の短縮と関連しています…最近の研究の結論は、明らかに満たされていない医療ニーズが依然として存在するというものでした。 del17p と t(4;14) による MM の治療のための追加の新しい治療オプションと、患者の進化の早い段階で新しい薬剤を提案する必要があります。

ポマリドマイドは、サリドマイドが親化合物であり、レナリドマイドが最も最近承認された薬剤である免疫調節化合物に属します[14]。 それはサリドマイドに由来し、サリドマイドと多くの有益な薬理学的特性を共有しています。 サリドマイドの有効性は、鎮静、神経障害、便秘、深部静脈血栓症などの副作用によって制限されています。 この毒性プロファイルは、用量と期間に関連しているようであり、効力が向上し、毒性が低下する可能性があります. フタロイル環の 4 位にアミノ基を付加してサリドマイド構造を修飾することにより、ポマリドマイドが生成されました。

… レナリドミドとボルテゾミブの両方に抵抗性の多発性骨髄腫患者を対象に、ポマリドミドと低用量デキサメタゾンの 2 つのモダリティに関する第 2 相無作為化非盲検試験が実施されました。 この研究は、少なくとも 2 サイクルのレナリドミドと 2 サイクルのボルテゾミブ (別々にまたは組み合わせて) の後に症候性で進行性の MM 患者を対象としていました。 この研究は、ポマリドマイドがレナリドマイドと交差耐性を持たないというさらなる証拠を提供し、他の新規治療後に再発した患者にベネフィットを提供できることを示唆しています。 このデータは、ポマリドマイドが MM に有意な有効性を持ち、骨髄腫患者に安全に投与できることを示しています。

研究の根拠。 del17p や t(4;14) などの有害な核型異常を有する患者の数が増えており、無増悪生存期間と最終的には全生存期間を改善するための新しい治療オプションが必要です。 最近の研究に基づいて、これらの患者はポマリドマイドとデキサメタゾンの組み合わせから恩恵を受ける可能性があるという仮説を立てました。 したがって、17p 欠失または転座 (4;14) 有害な核型異常を伴う進行性再発または難治性多発性骨髄腫患者におけるポマリドマイドおよびデキサメタゾンの多施設非盲検第 II 相試験を設計しました。 この研究では、不利な核型異常を使用して決定された不利な予後因子を持ち、新しい治療法を切実に必要としている患者におけるポマリドマイドとデキサメタゾンの有効性と毒性プロファイルを決定します。 この研究は、「優れた臨床実践」および該当する場合はヘルシンキ宣言の 2008 年版を含む、適用されるすべての規制要件に従って実施されます。

研究の適応症 17p の欠失または転座 (4;14) を特徴とする MM を有する進行性の再発性および難治性の MM 患者における 有害な核型異常 研究デザイン 全体的なデザイン。 この研究は、17p 欠失および転座を伴う再発性または難治性の MM 患者におけるポマリドマイドおよびデキサメタゾンの多施設、非盲検、単群、第 2 相研究です (4;14)。 適格な患者は、FISH技術を使用した進行性、再発性または難治性のMM、欠失17pおよび/または転座（4;14）および測定可能な疾患を持っている必要があります。 用量漸増試験はありません。最大耐用量は、以前の第 1-2 相漸増用量試験で、28 日サイクルの 1 日目から 21 日目まで 4 mg/日としてすでに決定されています。 デキサメタゾンの提案された用量は、標準と見なされます。 患者は、進行するまでポマリドマイドとデキサメタゾンのレジメンを受けます。 この研究は、予後不良を特徴とする骨髄腫患者のこのサブグループにおいて、他の利用可能なレジメンと比較して、毒性を追加することなく、疾患の進行までの時間と反応率を最終的に改善します。

レジメン ポマリドマイド 4mg/日、経口経路、28 日サイクルの 1 日目から 21 日目まで デキサメタゾン 40mg 週 1 回、経口経路、75 歳未満の患者には 28 日サイクルの 1、8、15、22 日目、および 20mg を 1 回75 歳以上の患者には、28 日サイクルごとに週 1 回の経口経路。

再発または難治性の進行まで。

潜在的に適格な患者であり、彼らの権利と研究を達成する方法について知らされた患者は、研究関連の手続きを受ける前に、インフォームドコンセントに署名します。 患者は、無作為化から28日以内にプロトコルの適格性についてスクリーニング評価を受けます。

この研究に登録するすべての患者について、最初の12か月間は毎月、その後2か月ごとに、研究訪問と安全性と有効性の連続測定が行われます。 進行性疾患を含む腫瘍反応は、IMWG基準に従って評価されます。 有害事象の重症度は、National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events バージョン 3.0 に従って等級付けされます。 この研究では、中央検査室が血清および尿タンパク電気泳動検査 (骨髄腫[M]-タンパクレベル)、血清および尿免疫固定検査 (CHRU Lille) を分析します。 FISH細胞遺伝学は、研究のすべての患者に対してナントで行われます。

有効性評価は、最初の 12 か月間は毎月 (28 日、研究日として指定)、その後 2 か月ごとに、現在のサイクル日とは関係なく行われ、サイクルの 1 日目から 3 日以内に実行できます。 . スタディデイでは、バイタルサインとパフォーマンスステータスの調査が求められます。

非盲検治療の研究1日目は、患者がポマリドマイド-デキサメタゾンレジメンを開始した日に行われます。 このレジメンは、試験した 2 つの治療薬について経口経路で与えられます。 全血（細胞）数は、最初のサイクル中に少なくとも7日ごと（毎週）に監視されます。 また、その後の各サイクルの初日にも監視されます。

推奨される併用療法。 治験開始の 28 日前から治験薬の最後の投与までに服用したすべての投薬（処方薬および非処方薬）、治療および療法は、症例報告書に記録する必要があります。 治験薬の中止から 28 日以内に発生した重篤な有害事象を治療するために使用された治療または療法も記録する必要があります。

さらに、患者に血栓症の既往歴がない場合は毎日のアスピリン（市販品）、または病院のガイドラインまたは医師の好みによる低分子量ヘパリンのいずれかで、すべての患者に予防的抗血栓治療が行われます。 病院のガイドラインまたは医師の好みによる禁忌でない限り、すべての予防的抗血栓治療を記録する必要があります。 すべての患者は、ポマリドマイドを服用している間、静脈血栓塞栓症の徴候と症状について監視されます。

造血成長因子の使用は、研究中に許可されています。 ビスフォスフォネートの使用は、治験責任医師の裁量により、治験全体を通して許可されます。

治験責任医師の裁量により、患者の健康のために必要と考えられるその他の治療法を実施する場合があります。 これらの治療法には、抗生物質、鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、またはその他の薬剤や、多発性骨髄腫またはその治療に関連する合併症の管理を支援するために与えられる赤血球、血小板、または新鮮凍結血漿の輸血が含まれる場合があります。

併用療法の禁止 サルグラモスチム、サリドマイドを含む他の抗がん療法、または他の治験薬の併用は、被験者が治験薬を投与されている間は許可されません。 放射線療法の必要性は、治療の失敗と見なされます。 ただし、病的骨折部位への放射線療法は、骨の治癒を促進するため、または麻薬性鎮痛薬に難治性である骨折後の痛みを治療するための例外（つまり、研究の治療段階にとどまることを許可された患者）です。単独では疾患進行の基準を満たさない 研究終了の治療。 患者は、進行が進行するまで研究治療を続けることができます（ポマリドマイド-デキサメタゾンレジメンの最後の研究薬物摂取）その時点で、表2に概説されているように治療中止訪問を完了します。

ファローアップ。 進行またはその他の理由でポマリドマイド-デキサメタゾン研究治療を中止すると、患者は28日間評価されます。 重篤な有害事象は、フォローアップの最初の 28 日間、患者について引き続き収集されます。 FCBP は、月経周期が規則的であるか、ない場合、治験薬の最終投与から 28 日後に最終妊娠検査を受けます。または、月経周期が不規則な場合は、最終投与から 14 日および 28 日後。 さらに、研究治療を中止した患者は、全生存期間およびその後のMM治療レジメンについて追跡されます。

進行以外の理由で治療を中止した患者は、進行するまで、またはさらなる骨髄腫治療が開始されるまで、反応が判定されます。

すべての患者は、その後の骨髄腫治療とともに、進行後に症例報告書に生存データが入力されます。

用量の中断および変更。 ポマリドマイド - デキサメタゾンレジメンの投与中断と減量が提供されます。

開発フェーズ 2 試験製品 これは単群のフェーズ 2 試験です。 各患者は、再発または難治性のいずれかの進行まで、ポマリドマイドおよびデキサメタゾン治療の28日サイクルを受けます。

ポマリドマイド 4mg/日、経口経路、28 日サイクルの 1 日目から 21 日目まで デキサメタゾン 毎週 40mg、経口経路、75 歳未満の患者には 28 日サイクルの 1、8、15、22 日目、および 20mg を週 1 回75 歳以上の患者には 28 日サイクルごとに経口投与。

用量調整はプロトコル内で提供されます