Účinky pomalidomidu a dexametazonu u pacientů s mnohočetným myelomem s Del 17p nebo t (4;14) (IFM2010-02)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ. Mnohočetný myelom (MM) je nevyléčitelné onemocnění, které je charakterizováno akumulací klonálních plazmatických buněk v kostní dřeni [1]. Medián celkového přežití pacientů s myelomem je přibližně 4–5 let a MM zůstává nevyléčitelným onemocněním. Navzdory léčebným přístupům v první linii nemoc nakonec recidivuje. Zatímco pacienti s relabujícím onemocněním mohou dosáhnout odpovědi na následnou antimyelomovou terapii, trvání odpovědi se s postupnými recidivami snižuje, dokud se nevyvine rezistentní onemocnění. Donedávna byl medián přežití po relapsu po indukční terapii přibližně jeden rok. Nedávné schválení bortezomibu (2003) a kombinované terapie lenalidomidem a dexamethasonem (2006) v USA pro léčbu dříve léčeného MM poskytlo účinné terapeutické možnosti, které dávají pacientům s relabujícím nebo refrakterním MM vyhlídky na prodloužení celkového a doby přežití bez progrese [2–4].

Ačkoli zavedení nových látek do autologního transplantačního postupu u pacientů mladších 65 let nebo do režimu Melphalan Prednison u starších pacientů významně zlepšilo míru odpovědi a dobu přežití, MM je heterogenní onemocnění s odlišnými výsledky řízenými biologickými charakteristikami. zejména cytogenetické charakteristiky [5, 6]. Různé studie prokázaly, že cytogenetická charakteristika detekovaná fluorescenční in situ hybridizací (FISH) byla jedním z nejsilnějších prognostických markerů u MM, zejména přítomnost delece 17p13 (del17p) [6, 7] a translokace t(4;14). [6, 7], což představuje přibližně 20 % až 25 % pacientů v souboru [8]. Chromozomální abnormality del(17p) a t(4;14) jsou spojeny se špatným přežitím bez progrese a kratším celkovým přežitím u nově diagnostikovaných pacientů s MM léčených tradiční chemoterapií… Závěrem nedávných studií bylo, že stále existuje jasná neuspokojená potřeba medicíny pro další nové terapeutické možnosti pro léčbu MM pomocí del17p a t(4;14) a že nová činidla by měla být navržena dříve ve vývoji pacienta.

Pomalidomid patří k imunomodulátorům, jejichž mateřskou látkou je thalidomid a nejnovější schválenou látkou lenalidomid [14]. Je odvozen od thalidomidu a sdílí řadu prospěšných farmakologických vlastností s thalidomidem. Účinnost thalidomidu byla omezena nežádoucími účinky, které zahrnují sedaci, neuropatii, zácpu a hlubokou žilní trombózu. Zdá se, že tento profil toxicity souvisí s dávkou a dobou trvání, což má potenciál zlepšit účinnost a snížit toxicitu. Modifikací struktury thalidomidu přidáním aminoskupiny v poloze 4 ftaloylového kruhu byl vytvořen pomalidomid.

… Byla provedena randomizovaná otevřená studie fáze 2 se 2 modalitami pomalidomidu plus nízké dávky dexamethasonu u pacientů s mnohočetným myelomem, refrakterním na lenalidomid i bortezomib. Tato studie byla určena pacientům s MM, kteří byli symptomatickí a progresivní po alespoň dvou cyklech lenalidomidu a dvou cyklech bortezomibu (buď samostatně nebo v kombinaci). Tato studie poskytuje další důkaz, že pomalidomid nemá zkříženou rezistenci s lenalidomidem, a naznačuje, že může být přínosem pro pacienty, u kterých došlo k relapsu po jiných nových terapiích. Tato data prokázala, že pomalidomid má významnou účinnost u MM a může být bezpečně podáván pacientům s myelomem.

ODŮVODNĚNÍ STUDIE. Zvyšuje se počet pacientů s nepříznivými karyotypickými abnormalitami, jako je del17p a t(4;14), což vyžaduje nové terapeutické možnosti ke zlepšení přežití bez progrese a nakonec i celkového přežití. Na základě nedávných studií jsme předpokládali, že tito pacienti by mohli mít prospěch z kombinace pomalidomidu a dexametazonu. Navrhli jsme proto multicentrickou otevřenou studii fáze II s pomalidomidem a dexamethasonem u pacientů s progresivním relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem s delecí 17p nebo translokací (4;14) nežádoucími karyotypickými abnormalitami. Tato studie určí profil účinnosti a toxicity pomalidomidu a dexametazonu u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory stanovenými pomocí nepříznivých karyotypických abnormalit, kteří zoufale potřebují nová terapeutika. Tato studie bude provedena v souladu se „správnou klinickou praxí“ a všemi platnými regulačními požadavky, včetně verze Helsinské deklarace z roku 2008.

INDIKACE STUDIE U relabujících a refrakterních pacientů s MM, kteří jsou progresivní, s MM charakterizovaným delecí 17p nebo translokací [4;14] Nežádoucí karyotypické abnormality NÁVRH STUDIE Celkový design. Tato studie je multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 2 s pomalidomidem a dexamethasonem u pacientů s relabujícím nebo refrakterním MM s delecí 17p a translokací (4;14). Vhodní pacienti musí mít progresivní, relabující nebo refrakterní MM, deleci 17p a/nebo translokaci (4;14) pomocí techniky FISH a měřitelné onemocnění. Neexistuje žádná studie se eskalací dávky, maximální tolerovaná dávka již byla stanovena v předchozích studiích fáze 1-2 se eskalační dávkou jako 4 mg/den v den 1 až 21 28denního cyklu. Navrhovaná dávka dexamethasonu je považována za standardní. Pacienti budou dostávat režim s pomalidomidem a dexamethasonem až do progrese. Tato studie nakonec u této podskupiny pacientů s myelomem charakterizovaným nepříznivou prognózou zlepší dobu do progrese onemocnění a míru odezvy bez další toxicity ve srovnání s jinými dostupnými režimy.

Režim Pomalidomid 4 mg/den, perorální podání, ode dne 1 do 21 za 28 dní cyklus Dexamethason 40 mg týdně, perorální podání, v den 1, 8, 15, 22 za 28denní cyklus pro pacienty mladší 75 let a 20 mg jednou týdenní perorální podání na 28denní cyklus pro pacienty ve věku 75 let a více.

Až do progrese buď relapsu nebo refrakterní.

Potenciálně způsobilí pacienti a informovaní o svých právech a o tom, jak studie dosáhnout, podepíší informovaný souhlas před tím, než podstoupí jakékoli postupy související se studií. Pacienti podstoupí screeningová hodnocení vhodnosti protokolu do 28 dnů od randomizace.

U všech pacientů, kteří se zapíší do této studie, budou návštěvy ve studii a sériová měření bezpečnosti a účinnosti prováděny na měsíční bázi po dobu prvních 12 měsíců a poté na 2měsíční bázi. Odpověď nádoru, včetně progresivního onemocnění, bude hodnocena podle kritérií IMWG. Závažnost nežádoucích příhod bude odstupňována podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 3.0 National Cancer Institute. V této studii bude centrální laboratoř analyzovat testy elektroforézy proteinů v séru a moči (hladiny myelomového [M]-proteinu), imunofixační studie séra a moči (CHRU Lille). Cytogenetika FISH bude provedena v Nantes u všech pacientů ve studii.

Hodnocení účinnosti bude probíhat na měsíční bázi (28 dní, označených jako den studie) po dobu prvních 12 měsíců a poté na 2měsíční bázi, bez ohledu na aktuální den cyklu, a lze je provést do 3 dnů od prvního dne cyklu. . Studie vitálních funkcí a výkonnostního stavu je požadována v den studie.

1. den studie otevřené léčby proběhne v den, kdy pacient zahájí režim pomalidomid-dexamethason. Tento režim je podáván orální cestou pro 2 testovaná terapeutická činidla. kompletní krevní obraz (buněk) bude monitorován alespoň každých 7 dní (týdně) během prvního cyklu. Bude také sledován první den každého následujícího cyklu.

Doporučená souběžná terapie. Všechny léky (na předpis i bez předpisu), léčby a terapie přijaté od 28 dnů před zahájením studie do poslední dávky studovaného léku musí být zaznamenány ve formuláři kazuistiky. Jakákoli léčba nebo terapie používané k léčbě závažných nežádoucích příhod, které se vyskytnou do 28 dnů po přerušení podávání studovaného léku, musí být také zdokumentovány.

Kromě toho bude všem pacientům podávána profylaktická antitrombotická léčba, a to buď aspirin denně (komerční nabídka), pokud pacient nemá v anamnéze trombózu, nebo nízkomolekulární heparin podle pokynů nemocnice nebo podle preferencí lékaře. Veškerá profylaktická antitrombotická léčba, pokud není kontraindikována podle pokynů nemocnice nebo podle preferencí lékaře, musí být zaznamenána. Všichni pacienti budou během léčby pomalidomidem sledováni na známky a příznaky žilního tromboembolismu.

Během studie je povoleno použití hematopoetických růstových faktorů. Použití bisfosfonátů je povoleno v průběhu studie podle uvážení zkoušejícího.

Podle uvážení zkoušejícího mohou být podávány další terapie považované za nezbytné pro pacientovu pohodu. Tyto terapie mohou zahrnovat antibiotika, analgetika, antihistaminika nebo jiné léky a transfuze červených krvinek, krevních destiček nebo čerstvě zmrazené plazmy podávané jako pomoc při zvládání komplikací spojených s mnohočetným myelomem nebo jeho terapií.

Zakázaná souběžná terapie Současné užívání sargramostimu, jiných protirakovinných terapií, včetně thalidomidu nebo jiných zkoumaných látek, není povoleno, dokud subjekty dostávají studovaný lék ze studie. Potřeba radioterapie je považována za selhání léčby. Nicméně výjimka (to znamená, že pacienti mohou zůstat v léčebné fázi studie) je učiněna pro radiační terapii na místo patologické zlomeniny za účelem zlepšení hojení kosti nebo pro léčbu bolesti po zlomenině, která je refrakterní na narkotická analgetika, protože patologické zlomeniny kostí samy o sobě nesplňují kritérium progrese onemocnění Konec studijní léčby. Pacienti mohou pokračovat v léčbě ve studii, dokud se nerozvine progrese (poslední užívání léku v režimu pomalidomid-dexamethason), kdy dokončí návštěvu při přerušení léčby, jak je uvedeno v tabulce 2.

Následovat. Po ukončení léčby pomalidomidem-dexamethasonem ve studii pro progresi nebo z jakéhokoli jiného důvodu budou pacienti hodnoceni po dobu 28 dnů. Závažné nežádoucí příhody budou nadále shromažďovány u pacientů během prvních 28 dnů v rámci sledování. FCBP bude mít závěrečný těhotenský test 28 dní po poslední dávce studovaného léku, pokud mají pravidelné nebo žádné menstruační cykly; nebo 14 a 28 dní po poslední dávce, pokud jsou menstruační cykly nepravidelné. Kromě toho budou pacienti, kteří jsou přerušeni ze studijní léčby, sledováni z hlediska celkového přežití a následných léčebných režimů MM.

U pacientů, kteří přeruší léčbu z jiného důvodu, než je progrese, bude odpověď stanovena až do progrese nebo do zahájení další léčby myelomu.

Všichni pacienti budou mít údaje o přežití po progresi spolu s následnou léčbou myelomu zaneseny do formuláře Case Report Form.

Přerušení a úprava dávky. Bude zajištěno přerušení a snížení dávky pro režim pomalidomid-dexamethason.

FÁZE VÝVOJE 2 STUDIJNÍ PRODUKTY Toto je jednoramenná studie fáze 2. Každý pacient bude dostávat 28denní cykly léčby pomalidomidem a dexamethasonem až do progrese, buď relapsu nebo refrakterní.

Pomalidomid 4 mg/den, perorální podání, od 1. do 21. dne za 28denní cyklus Dexamethason 40 mg týdně, perorální podání, v den 1, 8, 15, 22 za 28denní cyklus pro pacienty ve věku méně než 75 let a 20 mg jednou týdně orální cestou na 28denní cyklus u pacientů ve věku 75 let a více.

Úprava dávky bude poskytnuta v rámci protokolu