Effetti della pomalidomide e del desametasone nei pazienti con mieloma multiplo con Del 17p o t (4;14) (IFM2010-02)

CONTESTO E RAZIONALE. Il mieloma multiplo (MM) è una malattia incurabile caratterizzata dall'accumulo di plasmacellule clonali nel midollo osseo [1]. La sopravvivenza globale mediana per i pazienti con mieloma è di circa 4-5 anni e il MM rimane una malattia incurabile. Nonostante gli approcci terapeutici in prima linea, la malattia alla fine recidiva. Mentre i pazienti con malattia recidivante possono ottenere risposte alle successive terapie antimieloma, la durata della risposta diminuisce con le recidive successive fino allo sviluppo della malattia resistente. Fino a poco tempo fa, la sopravvivenza mediana dopo la recidiva dopo la terapia di induzione era di circa un anno. Le recenti approvazioni da parte della Food and Drug Administration statunitense delle terapie con bortezomib (2003) e combinazione lenalidomide più desametasone (2006) per il trattamento del MM precedentemente trattato hanno fornito opzioni terapeutiche efficaci che danno ai pazienti con MM recidivante o refrattario la prospettiva di un prolungamento della durata complessiva e tempi di sopravvivenza libera da progressione [2-4].

Sebbene l'introduzione di nuovi agenti nella procedura di trapianto autologo in pazienti di età inferiore a 65 anni o nel regime Melphalan Prednisone nei pazienti anziani abbia migliorato significativamente i tassi di risposta e i tempi di sopravvivenza, il MM è una malattia eterogenea con esiti divergenti guidati dalle caratteristiche biologiche, soprattutto caratteristiche citogenetiche [5, 6]. Vari studi hanno dimostrato che la caratteristica citogenetica rilevata dall'ibridazione fluorescente in situ (FISH) era uno dei marcatori prognostici più potenti nel MM, in particolare la presenza di delezione di 17p13 (del17p) [6, 7] e traslocazione t(4;14) [6, 7] che rappresentano approssimativamente dal 20% al 25% dei pazienti nella serie [8]. Le anomalie cromosomiche del(17p) e t(4;14) sono associate a una scarsa sopravvivenza libera da progressione e a una sopravvivenza globale più breve nei pazienti affetti da MM di nuova diagnosi trattati con chemioterapia tradizionale... La conclusione di studi recenti è stata che esiste ancora un chiaro bisogno medico insoddisfatto per ulteriori nuove opzioni terapeutiche per il trattamento del MM con del17p e t(4;14) e che nuovi agenti dovrebbero essere proposti prima nell'evoluzione del paziente.

La pomalidomide appartiene ai composti immunomodulatori di cui la talidomide è il composto progenitore e la lenalidomide l'agente approvato più di recente [14]. È derivato dalla talidomide e condivide un certo numero di proprietà farmacologiche benefiche con talidomide. L'efficacia della talidomide è stata limitata da effetti avversi, che includono sedazione, neuropatia, costipazione e trombosi venosa profonda. Questo profilo di tossicità sembra correlato alla dose e alla durata, che hanno il potenziale di migliorare la potenza e ridurre la tossicità. Modificando la struttura della talidomide mediante l'aggiunta di un gruppo amminico nella posizione 4 dell'anello ftaloilico, è stata generata la pomalidomide.

… È stato condotto uno studio di fase 2 randomizzato in aperto su 2 modalità di Pomalidomide più desametasone a basso dosaggio in pazienti con mieloma multiplo refrattario sia a lenalidomide che a bortezomib. Questo studio è stato indirizzato a pazienti con MM che erano sintomatici e progressivi dopo almeno due cicli di lenalidomide e due cicli di bortezomib (separatamente o in combinazione). Questo studio fornisce ulteriori prove del fatto che pomalidomide non ha resistenza incrociata con lenalidomide e suggerisce che può fornire benefici per i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo altre nuove terapie. Questi dati hanno dimostrato che la pomalidomide ha un'efficacia significativa nel MM e può essere somministrata in modo sicuro ai pazienti affetti da mieloma.

RAZIONALE DI STUDIO. Vi è un numero crescente di pazienti con anomalie cariotipiche avverse, come del17p e t(4;14), che richiedono nuove opzioni terapeutiche per migliorare la sopravvivenza libera da progressione e, in ultima analisi, la sopravvivenza globale. Sulla base di studi recenti, abbiamo ipotizzato che questi pazienti potrebbero trarre beneficio dalla combinazione di pomalidomide e desametasone. Abbiamo quindi progettato uno studio multicentrico di fase II in aperto su pomalidomide e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario progressivo con delezione 17p o traslocazione (4;14) anomalie cariotipiche avverse. Questo studio determinerà l'efficacia e il profilo di tossicità di pomalidomide e desametasone in pazienti con fattori prognostici avversi determinati utilizzando anomalie cariotipiche avverse e che hanno un disperato bisogno di nuove terapie. Questo studio sarà condotto in conformità con la "buona pratica clinica" e tutti i requisiti normativi applicabili, inclusa, ove applicabile, la versione 2008 della Dichiarazione di Helsinki.

INDICAZIONE DELLO STUDIO In pazienti MM recidivanti e refrattari, che sono progressivi, con MM caratterizzato da Delezione 17p o traslocazione (4;14) Anomalie cariotipiche avverse DISEGNO DELLO STUDIO Disegno generale. Questo studio è uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase 2 su pomalidomide e desametasone in pazienti affetti da MM recidivante o refrattario con delezione 17p e traslocazione (4;14). I pazienti eleggibili devono avere un MM progressivo, recidivato o refrattario, una delezione 17p e/o una traslocazione (4;14) utilizzando la tecnica FISH e una malattia misurabile. Non esiste uno studio sulla dose di aumento, la dose massima tollerata è già stata determinata in precedenti studi sulla dose di aumento di fase 1-2 come 4 mg/giorno dal giorno 1 al giorno 21 di un ciclo di 28 giorni. La dose proposta di desametasone è considerata standard. I pazienti riceveranno il regime pomalidomide e desametasone fino alla progressione. Questo studio finirà per migliorare il tempo alla progressione della malattia e i tassi di risposta, senza tossicità aggiuntiva, rispetto ad altri regimi disponibili, in questo sottogruppo di pazienti con mieloma caratterizzato da una prognosi sfavorevole.

Regime Pomalidomide 4 mg/die, per via orale, dal giorno 1 al 21 per ciclo di 28 giorni Desametasone 40 mg settimanali, per via orale, nei giorni 1, 8, 15, 22 per ciclo di 28 giorni per pazienti di età inferiore a 75 anni e 20 mg una volta via orale settimanale per ciclo di 28 giorni per pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Fino alla progressione recidivante o refrattaria.

I pazienti potenzialmente idonei e informati dei loro diritti e di come raggiungere lo studio firmeranno il consenso informato prima di sottoporsi a qualsiasi procedura correlata allo studio. I pazienti saranno sottoposti a valutazioni di screening per l'idoneità al protocollo entro 28 giorni dalla randomizzazione.

Per tutti i pazienti che si arruolano in questo studio, le visite di studio e le misurazioni seriali di sicurezza ed efficacia saranno eseguite su base mensile per i primi 12 mesi e successivamente su base bimestrale. La risposta del tumore, inclusa la malattia progressiva, sarà valutata secondo i criteri IMWG. La gravità degli eventi avversi sarà classificata in base ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 3.0. In questo studio, un laboratorio centrale analizzerà i test di elettroforesi delle proteine ​​​​del siero e delle urine (livelli di mieloma [M]), gli studi di immunofissazione del siero e delle urine (CHRU Lille). La FISH citogenetica sarà eseguita a Nantes per tutti i pazienti nello studio.

Le valutazioni dell'efficacia avverranno su base mensile (28 giorni, designati come Giornata di studio) per i primi 12 mesi, quindi ogni 2 mesi successivi, indipendentemente dal giorno del ciclo corrente, e possono essere eseguite entro 3 giorni dal primo giorno del ciclo . Lo studio dei segni vitali e del performance status è richiesto durante la Giornata di studio.

Il giorno 1 dello studio del trattamento in aperto avverrà il giorno in cui il paziente inizia il regime pomalidomide-desametasone. Questo regime viene somministrato per via orale per i 2 agenti terapeutici testati. il conteggio completo del sangue (cellule) sarà monitorato almeno ogni 7 giorni (settimanale) durante il primo ciclo. Sarà inoltre monitorato il primo giorno di ogni ciclo successivo.

Terapia concomitante raccomandata. Tutti i farmaci (prescritti e non soggetti a prescrizione), i trattamenti e le terapie assunti da 28 giorni prima dell'inizio dello studio fino all'ultima dose del farmaco in studio, devono essere registrati nel modulo di segnalazione del caso. Devono essere documentati anche eventuali trattamenti o terapie utilizzati per trattare un evento avverso grave che si verificano entro 28 giorni dall'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

Inoltre, a tutti i pazienti verrà somministrato un trattamento profilattico antitrombotico, aspirina giornaliera (fornitura commerciale) se il paziente non ha precedenti di eventi di trombosi o eparina a basso peso molecolare secondo le linee guida ospedaliere o la preferenza del medico. Tutti i trattamenti antitrombotici profilattici, a meno che non siano controindicati secondo le linee guida ospedaliere o le preferenze del medico, devono essere registrati. Tutti i pazienti saranno monitorati per segni e sintomi di tromboembolia venosa durante il trattamento con Pomalidomide.

Durante lo studio è consentito l'uso di fattori di crescita emopoietici. L'uso di bifosfonati è consentito durante lo studio a discrezione dello sperimentatore.

Altre terapie ritenute necessarie per il benessere del paziente possono essere somministrate a discrezione dello Sperimentatore. Queste terapie possono includere antibiotici, analgesici, antistaminici o altri farmaci e trasfusioni di globuli rossi, piastrine o plasma fresco congelato somministrato per assistere nella gestione delle complicanze associate al mieloma multiplo o alla sua terapia.

Terapia concomitante vietata L'uso concomitante di sargramostim, altre terapie antitumorali, inclusa la talidomide, o altri agenti sperimentali non è consentito mentre i soggetti stanno ricevendo il farmaco oggetto dello studio. La necessità di radioterapia è considerata un fallimento del trattamento. Tuttavia, viene fatta un'eccezione (ovvero i pazienti autorizzati a rimanere nella fase di trattamento dello studio) per la radioterapia in un sito di frattura patologico per migliorare la guarigione ossea o per trattare il dolore post-frattura refrattario agli analgesici narcotici a causa di fratture ossee patologiche non soddisfano di per sé un criterio per la progressione della malattia Trattamento di fine studio. I pazienti possono continuare il trattamento in studio fino allo sviluppo della progressione (ultima assunzione del farmaco in studio del regime pomalidomide-desametasone), momento in cui completeranno una visita di interruzione del trattamento come indicato nella Tabella 2.

Seguito. Dopo l'interruzione del trattamento in studio con pomalidomide-desametasone per progressione o per qualsiasi altro motivo, i pazienti saranno valutati per 28 giorni. Gli eventi avversi gravi continueranno a essere raccolti sui pazienti durante i primi 28 giorni di follow-up. FCBP avrà un test di gravidanza finale 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio se hanno cicli mestruali regolari o assenti; o 14 e 28 giorni dopo l'ultima dose se i cicli mestruali sono irregolari. Inoltre, i pazienti che interrompono il trattamento in studio saranno seguiti per la sopravvivenza globale e i successivi regimi di trattamento del MM.

I pazienti che interrompono il trattamento per motivi diversi dalla progressione avranno una risposta determinata fino alla progressione o fino all'inizio di un'ulteriore terapia per il mieloma.

Tutti i pazienti avranno i dati di sopravvivenza inseriti nel Case Report Form dopo la progressione, insieme ai successivi trattamenti per il mieloma.

Interruzione e modifica della dose. Verrà fornita l'interruzione e la riduzione della dose per il regime pomalidomide-desametasone.

PRODOTTI DI STUDIO DELLA FASE DI SVILUPPO 2 Questo è uno studio di fase 2 a braccio singolo. Ogni paziente riceverà cicli di 28 giorni di trattamento con pomalidomide e desametasone fino alla progressione, recidivante o refrattaria.

Pomalidomide 4 mg/die, per via orale, dal giorno 1 al 21 per ciclo di 28 giorni Desametasone 40 mg settimanali, per via orale, nei giorni 1, 8, 15, 22 per ciclo di 28 giorni per pazienti di età inferiore a 75 anni e 20 mg una volta alla settimana per via orale per ciclo di 28 giorni per pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

L'adattamento della dose sarà fornito all'interno del protocollo