Del 17p 또는 t (4;14)를 가진 다발성 골수종 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손 효과 (IFM2010-02)

배경 및 근거. 다발성 골수종(MM)은 골수에 클론 형질 세포가 축적되는 것을 특징으로 하는 불치병입니다[1]. 골수종 환자의 평균 전체 생존 기간은 약 4-5년이며 MM은 여전히 ​​불치병입니다. 일선 치료 접근 방식에도 불구하고 질병은 결국 재발합니다. 질병이 재발한 환자는 후속 항골수종 요법에 대한 반응을 달성할 수 있지만 저항성 질병이 발생할 때까지 연속적인 재발로 반응 기간이 감소합니다. 최근까지 유도 요법 후 재발 후 평균 생존 기간은 약 1년이었습니다. 이전에 치료받은 MM의 치료를 위한 보르테조밉(2003) 및 레날리도마이드와 덱사메타손 병용 요법(2006)의 최근 미국 식품의약국 승인은 재발성 또는 불응성 MM 환자에게 전체 및 무진행 생존 시간[2-4].

65세 미만 환자의 자가 이식 절차 또는 노인 환자의 Melphalan Prednisone 요법에 새로운 약제를 도입하면 반응률과 생존 시간이 크게 향상되었지만 MM은 생물학적 특성에 의해 다양한 결과를 보이는 이질적인 질병입니다. 특히 세포유전학적 특성[5, 6]. 다양한 연구에서 FISH(Fluorescent in situ hybridization)에 의해 검출된 세포유전학적 특성이 MM에서 가장 강력한 예후 마커 중 하나, 특히 17p13(del17p)[6, 7]의 결실 및 전위 t(4;14) [6, 7] 시리즈에 있는 환자의 약 20%~25%를 나타냅니다[8]. del(17p) 및 t(4;14) 염색체 이상은 전통적인 화학 요법으로 치료받은 새로 진단된 MM 환자의 불량한 무진행 생존 및 짧은 전체 생존과 관련이 있습니다 … 최근 연구의 결론은 분명히 충족되지 않은 의학적 필요가 여전히 존재한다는 것입니다 del17p 및 t(4;14)로 MM을 치료하기 위한 추가의 새로운 치료 옵션에 대해 그리고 새로운 약제가 환자 진화 초기에 제안되어야 합니다.

포말리도마이드는 탈리도마이드가 모 화합물이고 레날리도마이드가 가장 최근에 승인된 제제인 면역조절제 화합물에 속합니다[14]. 그것은 탈리도마이드에서 파생되며 탈리도마이드와 많은 유익한 약리학적 특성을 공유합니다. 탈리도마이드의 효능은 진정, 신경병증, 변비 및 심부 정맥 혈전증을 포함하는 부작용으로 인해 제한되었습니다. 이 독성 프로파일은 용량 및 기간과 관련이 있는 것으로 보이며, 이는 효능을 개선하고 독성을 감소시킬 가능성이 있습니다. 프탈로일 고리의 4번 위치에 아미노 그룹을 추가하여 탈리도마이드 구조를 변형하여 포말리도마이드를 생성했습니다.

... 레날리도마이드와 보르테조밉 둘 다에 불응성인 다발성 골수종 환자를 대상으로 포말리도마이드와 저용량 덱사메타손의 2가지 방식에 대한 2상 무작위 공개 라벨 연구가 수행되었습니다. 이 연구는 최소 2주기의 레날리도마이드 및 2주기의 보르테조밉(개별적으로 또는 병용) 후 증상이 있고 진행성인 MM 환자를 대상으로 했습니다. 이 연구는 포말리도마이드가 레날리도마이드와 교차 내성이 없다는 추가 증거를 제공하며 다른 신규 요법 후 재발한 환자에게 이점을 제공할 수 있음을 시사합니다. 이 데이터는 포말리도마이드가 MM에서 상당한 효능을 가지고 있으며 골수종 환자에게 안전하게 투여될 수 있음을 입증했습니다.

연구 근거. del17p 및 t(4;14)와 같은 불리한 핵형 이상을 가진 환자의 수가 증가하고 있으며, 무진행 생존 및 궁극적으로 전체 생존을 개선하기 위한 새로운 치료 옵션이 필요합니다. 최근 연구에 기초하여, 우리는 이러한 환자들이 포말리도마이드와 덱사메타손의 조합으로 혜택을 볼 수 있다는 가설을 세웠습니다. 따라서 우리는 17p 결실 또는 전좌(4;14) 이상 핵형 이상을 가진 진행성 재발 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손에 대한 다기관 공개 라벨 II상 연구를 설계했습니다. 이 연구는 불리한 핵형 이상을 사용하여 결정된 불리한 예후 인자가 있고 새로운 치료법이 절실히 필요한 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손의 효능 및 독성 프로필을 결정할 것입니다. 이 연구는 적용 가능한 경우 헬싱키 선언의 2008 버전을 포함하여 "우수한 임상 관행" 및 적용 가능한 모든 규제 요건에 따라 수행됩니다.

연구 적응증 결실 17p 또는 전좌(4;14)를 특징으로 하는 진행성 MM 환자의 재발 및 불응성 MM 환자에서 연구 설계 전체 설계. 이 연구는 17p 결실 및 전좌(4;14)가 있는 재발성 또는 불응성 MM 환자에서 포말리도마이드 및 덱사메타손에 대한 다기관, 공개 라벨, 단일군, 2상 연구입니다. 적격 환자는 FISH 기법을 사용한 진행성, 재발성 또는 불응성 MM, 결실 17p 및/또는 전좌(4;14) 및 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 용량 증량 연구가 없으며, 최대 허용 용량은 이전 1-2상 증량 용량 연구에서 28일 주기의 1일에서 21일까지 4mg/일로 이미 결정되었습니다. 제안된 덱사메타손 용량은 표준으로 간주됩니다. 환자는 진행될 때까지 포말리도마이드와 덱사메타손 요법을 받게 됩니다. 이 연구는 궁극적으로 불리한 예후를 특징으로 하는 골수종 환자의 이 하위 그룹에서 다른 이용 가능한 요법과 비교하여 추가 독성 없이 질병 진행까지의 시간 및 반응률을 개선할 것입니다.

요법 포말리도마이드 4mg/일, 경구 경로, 28일 주기당 1일부터 21일까지 덱사메타손 매주 40mg, 경구 경로, 75세 미만 환자의 경우 28일 주기당 1, 8, 15, 22일, 20mg 1회 75세 이상 환자의 경우 28일 주기로 매주 경구 투여.

진행이 재발하거나 불응성일 때까지.

잠재적으로 자격이 있고 그들의 권리와 연구를 달성하는 방법에 대한 정보를 받은 환자는 연구 관련 절차를 거치기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명할 것입니다. 환자는 무작위 배정 후 28일 이내에 프로토콜 적격성에 대한 선별 평가를 받게 됩니다.

이 연구에 등록한 모든 환자에 대해 처음 12개월 동안 월 단위로, 그 후 2개월 단위로 연구 방문 및 안전성 및 효능에 대한 일련의 측정을 수행합니다. 진행성 질병을 포함하는 종양 반응은 IMWG 기준에 따라 평가될 것이다. 부작용의 중증도는 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 버전 3.0에 따라 등급이 매겨집니다. 이 연구에서 중앙 실험실은 혈청 및 소변 단백질 전기영동 검사(골수종[M]-단백질 수준), 혈청 및 소변 면역고정 연구(CHRU Lille)를 분석할 것입니다. FISH 세포유전학은 연구의 모든 환자에 대해 낭트에서 수행될 것입니다.

효능 평가는 현재 주기일과 관계없이 처음 12개월 동안 월 단위(28일, 연구일로 지정), 이후 2개월 단위로 수행되며 주기의 첫 번째 날부터 3일 이내에 수행할 수 있습니다. . 바이탈 사인 및 수행 상태에 대한 연구는 스터디 데이에 요청됩니다.

오픈 라벨 치료의 연구 1일은 환자가 포말리도마이드-덱사메타손 요법을 시작하는 날에 발생합니다. 이 요법은 테스트된 2개의 치료제에 대해 경구 경로로 제공됩니다. 전체 혈액(세포) 수는 첫 번째 주기 동안 적어도 7일마다(매주) 모니터링됩니다. 이후 각 주기의 첫 번째 날에도 모니터링됩니다.

권장되는 병용 요법. 연구 시작 28일 전부터 연구 약물의 마지막 투여까지 취한 모든 약물(처방 및 비처방), 치료 및 요법은 사례 보고서 양식에 기록되어야 합니다. 연구 약물 중단 후 28일 이내에 발생하는 심각한 부작용을 치료하기 위해 사용된 모든 치료법도 문서화해야 합니다.

또한 모든 환자는 병원 지침이나 의사의 선호도에 따라 환자가 혈전증 사건의 이전 병력이 없는 경우 매일 아스피린(상업 공급) 또는 저분자량 헤파린으로 예방적 항혈전 치료를 받게 됩니다. 병원 지침이나 의사 선호도에 따라 금기 사항이 아닌 한 모든 예방적 항혈전 치료를 기록해야 합니다. 모든 환자는 포말리도마이드를 투여받는 동안 정맥 혈전색전증의 징후 및 증상에 대해 모니터링됩니다.

연구 동안 조혈 성장 인자의 사용이 허용됩니다. 비스포스포네이트의 사용은 연구자의 재량에 따라 연구 전반에 걸쳐 허용됩니다.

환자의 복지에 필요한 것으로 간주되는 다른 요법은 조사자의 재량에 따라 시행될 수 있습니다. 이러한 요법에는 항생제, 진통제, 항히스타민제 또는 기타 약물과 다발성 골수종 또는 그 요법과 관련된 합병증의 관리를 돕기 위해 제공되는 적혈구, 혈소판 또는 신선 동결 혈장의 수혈이 포함될 수 있습니다.

금지된 병용 요법 sargramostim, 탈리도마이드를 포함하는 다른 항암 요법 또는 기타 시험용 제제의 병용 사용은 피험자가 연구의 연구 약물을 투여받는 동안 허용되지 않습니다. 방사선 요법의 필요성은 치료 실패로 간주됩니다. 그러나 뼈 치유를 향상시키거나 병적 골절로 인해 마약성 진통제에 반응하지 않는 골절 후 통증을 치료하기 위해 병적 골절 부위에 대한 방사선 요법은 예외(즉, 연구의 치료 단계에 남아 있도록 허용된 환자)입니다. 자체적으로 질병 진행에 대한 기준을 충족하지 않음 연구 종료 치료. 환자는 진행이 진전될 때까지(포말리도마이드-덱사메타손 요법의 마지막 연구 약물 섭취) 연구 치료를 계속할 수 있으며, 이때 환자는 표 2에 요약된 치료 중단 방문을 완료하게 됩니다.

후속 조치. 진행 또는 기타 이유로 포말리도마이드-덱사메타손 연구 치료를 중단하면 환자를 28일 동안 평가합니다. 심각한 부작용은 후속 조치의 첫 28일 동안 환자에 대해 계속 수집됩니다. FCBP는 월경 주기가 규칙적이거나 없는 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 28일에 최종 임신 테스트를 받게 됩니다. 또는 월경 주기가 불규칙한 경우 마지막 복용 후 14일 및 28일. 또한, 연구 치료를 중단한 환자는 전체 생존 및 후속 MM 치료 요법에 대해 추적될 것입니다.

진행 이외의 다른 이유로 치료를 중단한 환자는 진행 또는 추가 골수종 요법을 시작할 때까지 반응이 결정됩니다.

모든 환자는 후속 골수종 치료와 함께 진행 후 사례 보고서 양식에 생존 데이터를 입력하게 됩니다.

용량 중단 및 수정. 포말리도마이드-덱사메타손 요법에 대한 용량 중단 및 감소가 제공될 것입니다.

개발 단계 2 연구 제품 이것은 단일 부문 2단계 연구입니다. 각 환자는 재발 또는 불응성 진행이 될 때까지 28일 주기의 포말리도마이드 및 덱사메타손 치료를 받게 됩니다.

포말리도마이드 4mg/일, 경구 경로, 28일 주기당 1일부터 21일까지 매주 덱사메타손 40mg, 경구 경로, 75세 미만 환자의 경우 28일 주기당 1일, 8일, 15일, 22일, 매주 1회 20mg 75세 이상 환자의 경우 28일 주기로 경구 투여.

용량 조정은 프로토콜 내에서 제공됩니다.