Efectos de pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple con Del 17p o t (4;14) (IFM2010-02)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN. El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad incurable que se caracteriza por la acumulación de células plasmáticas clonales en la médula ósea [1]. La mediana de supervivencia general de los pacientes con mieloma es de aproximadamente 4 a 5 años, y el MM sigue siendo una enfermedad incurable. A pesar de los enfoques de tratamiento de primera línea, la enfermedad finalmente recae. Si bien los pacientes con enfermedad recidivante pueden lograr respuestas a las terapias antimieloma subsiguientes, la duración de la respuesta disminuye con las recaídas sucesivas hasta que se desarrolla una enfermedad resistente. Hasta hace poco, la mediana de supervivencia después de la recaída después de la terapia de inducción era de aproximadamente un año. Las recientes aprobaciones de bortezomib (2003) y la combinación de lenalidomida más dexametasona (2006) por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. tiempos de supervivencia libre de progresión [2-4].

Aunque la introducción de nuevos agentes al procedimiento de trasplante autólogo en pacientes menores de 65 años o al régimen de melfalán prednisona en pacientes de edad avanzada ha mejorado significativamente las tasas de respuesta y los tiempos de supervivencia, el MM es una enfermedad heterogénea con resultados divergentes impulsados ​​por las características biológicas, especialmente las características citogenéticas [5, 6]. Varios estudios han demostrado que la característica citogenética detectada por hibridación fluorescente in situ (FISH) fue uno de los marcadores pronósticos más poderosos en MM, especialmente la presencia de deleción de 17p13 (del17p) [6, 7] y translocación t (4; 14) [6, 7] que representan aproximadamente del 20 al 25% de los pacientes de la serie [8]. Las anomalías cromosómicas del(17p) y t(4;14) están asociadas con una supervivencia libre de progresión deficiente y una supervivencia general más corta en pacientes con MM recién diagnosticados tratados con quimioterapia tradicional... La conclusión de estudios recientes fue que todavía existe una clara necesidad médica insatisfecha para opciones terapéuticas novedosas adicionales para el tratamiento de MM con del17p y t(4;14) y que los agentes novedosos deben proponerse antes en la evolución del paciente.

La pomalidomida pertenece a los compuestos inmunomoduladores en los que la talidomida es el compuesto original y la lenalidomida el agente aprobado más recientemente [14]. Se deriva de la talidomida y comparte una serie de propiedades farmacológicas beneficiosas con la talidomida. La eficacia de la talidomida se ha visto limitada por los efectos adversos, que incluyen sedación, neuropatía, estreñimiento y trombosis venosa profunda. Este perfil de toxicidad parece estar relacionado con la dosis y la duración, lo que tiene el potencial de mejorar la potencia y reducir la toxicidad. Al modificar la estructura de la talidomida mediante la adición de un grupo amino en la posición 4 del anillo de ftaloílo, se generó pomalidomida.

… Se realizó un estudio aleatorizado abierto de fase 2 de 2 modalidades de pomalidomida más dexametasona en dosis bajas en pacientes con mieloma múltiple, refractarios tanto a lenalidomida como a bortezomib. Este estudio se dirigió a pacientes con MM que eran sintomáticos y progresivos después de al menos dos ciclos de lenalidomida y dos ciclos de bortezomib (ya sea por separado o en combinación). Este estudio proporciona evidencia adicional de que pomalidomida no tiene resistencia cruzada con lenalidomida y sugiere que puede brindar beneficios a los pacientes que han recaído después de otras terapias novedosas. Estos datos demostraron que la pomalidomida tiene una eficacia significativa en el MM y se puede administrar de forma segura a los pacientes con mieloma.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO. Hay un número creciente de pacientes con anomalías cariotípicas adversas, como del17p y t(4;14), que requieren nuevas opciones terapéuticas para mejorar la supervivencia libre de progresión y, en última instancia, la supervivencia general. Con base en estudios recientes, planteamos la hipótesis de que estos pacientes podrían beneficiarse de la combinación de pomalidomida y dexametasona. Por lo tanto, hemos diseñado un estudio multicéntrico abierto de fase II de pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída progresiva con deleción 17p o translocación (4;14) anomalías cariotípicas adversas. Este estudio determinará el perfil de eficacia y toxicidad de la pomalidomida y la dexametasona en pacientes con factores pronósticos adversos determinados mediante anomalías cariotípicas adversas y que necesitan desesperadamente nuevos tratamientos. Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las "buenas prácticas clínicas" y todos los requisitos reglamentarios aplicables, incluida, cuando corresponda, la versión de 2008 de la Declaración de Helsinki.

INDICACIÓN DEL ESTUDIO En pacientes con MM recidivante y refractario, que son progresivos, con MM caracterizado por deleción 17p o translocación (4;14) Anomalías cariotípicas adversas DISEÑO DEL ESTUDIO Diseño general. Este estudio es un estudio multicéntrico, abierto, de un solo brazo, de fase 2 de pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM recidivante o refractario con deleción 17p y translocación (4;14). Los pacientes elegibles deben tener un MM progresivo, recidivante o refractario, una deleción 17p y/o translocación (4;14) utilizando la técnica FISH y una enfermedad medible. No hay un estudio de dosis escalada, la dosis máxima tolerada ya se ha determinado en estudios de dosis escalada de fase 1-2 anteriores como 4 mg/día en los días 1 a 21 de un ciclo de 28 días. La dosis propuesta de dexametasona se considera estándar. Los pacientes recibirán el régimen de pomalidomida y dexametasona hasta la progresión. Este estudio eventualmente mejorará el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y las tasas de respuesta, sin toxicidad adicional, en comparación con otros regímenes disponibles, en este subgrupo de pacientes con mieloma caracterizado por un pronóstico adverso.

Régimen Pomalidomida 4 mg/día, vía oral, del día 1 al 21 por ciclo de 28 días Dexametasona 40 mg semanales, vía oral, los días 1, 8, 15, 22 por ciclo de 28 días para pacientes menores de 75 años y 20 mg una vez vía oral semanal por ciclo de 28 días para pacientes de 75 años o más.

Hasta progresión ya sea recidiva o refractaria.

Los pacientes potencialmente elegibles e informados de sus derechos y cómo lograr el estudio firmarán un consentimiento informado antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Los pacientes se someterán a evaluaciones de detección para la elegibilidad del protocolo dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.

Para todos los pacientes que se inscriban en este estudio, las visitas del estudio y las mediciones seriadas de seguridad y eficacia se realizarán mensualmente durante los primeros 12 meses y luego cada 2 meses. La respuesta tumoral, incluida la enfermedad progresiva, se evaluará de acuerdo con los criterios del IMWG. La gravedad de los eventos adversos se calificará de acuerdo con los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 3.0. En este estudio, un laboratorio central analizará pruebas de electroforesis de proteínas en suero y orina (niveles de proteína [M] del mieloma), estudios de inmunofijación en suero y orina (CHRU Lille). La citogenética FISH se realizará en Nantes para todos los pacientes del estudio.

Las evaluaciones de eficacia se realizarán mensualmente (28 días, designados como Día de estudio) durante los primeros 12 meses y luego cada 2 meses, independientemente del día del ciclo actual, y se pueden realizar dentro de los 3 días hasta el primer día del ciclo. . Se solicita estudio de signos vitales y estado funcional en el Día del Estudio.

El día 1 del estudio de tratamiento abierto tendrá lugar el día en que el paciente comience el régimen de pomalidomida-dexametasona. Este régimen se administra por vía oral para los 2 agentes terapéuticos probados. Se controlará el hemograma completo (células) al menos cada 7 días (semanalmente) durante el primer ciclo. También se controlará el primer día de cada ciclo a partir de entonces.

Terapia concomitante recomendada. Todos los medicamentos (recetados y de venta libre), tratamientos y terapias tomados desde los 28 días previos al inicio del estudio hasta la última dosis del fármaco del estudio, deben registrarse en el formulario de informe de caso. También se debe documentar cualquier tratamiento o terapia utilizada para tratar un evento adverso grave que ocurra dentro de los 28 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio.

Además, todos los pacientes recibirán tratamiento antitrombótico profiláctico, ya sea aspirina diaria (suministro comercial) si el paciente no tiene antecedentes de eventos de trombosis o heparina de bajo peso molecular según las pautas del hospital o la preferencia del médico. Se debe registrar todo tratamiento antitrombótico profiláctico, a menos que esté contraindicado de acuerdo con las pautas del hospital o la preferencia del médico. Todos los pacientes serán monitoreados en busca de signos y síntomas de tromboembolismo venoso mientras reciban pomalidomida.

Se permite el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos durante el estudio. Se permite el uso de bisfosfonatos durante todo el estudio a discreción del investigador.

Se pueden administrar otras terapias que se consideren necesarias para el bienestar del paciente a discreción del investigador. Estas terapias pueden incluir antibióticos, analgésicos, antihistamínicos u otros medicamentos y transfusiones de glóbulos rojos, plaquetas o plasma fresco congelado para ayudar en el manejo de las complicaciones asociadas con el mieloma múltiple o su terapia.

Terapia concomitante prohibida El uso concomitante de sargramostim, otras terapias contra el cáncer, incluida la talidomida, u otros agentes en investigación no está permitido mientras los sujetos estén recibiendo el fármaco del estudio. La necesidad de radioterapia se considera un fracaso del tratamiento. Sin embargo, se hace una excepción (es decir, los pacientes a los que se les permite permanecer en la fase de tratamiento del estudio) para la radioterapia en un sitio de fractura patológica para mejorar la cicatrización ósea o para tratar el dolor posterior a la fractura que es refractario a los analgésicos narcóticos debido a fracturas óseas patológicas. no cumplen por sí mismos un criterio para la progresión de la enfermedad Tratamiento al final del estudio. Los pacientes pueden continuar el tratamiento del estudio hasta que se desarrolle la Progresión (última ingesta del fármaco del estudio del régimen de pomalidomida-dexametasona), momento en el que completarán una visita de Interrupción del tratamiento como se describe en la Tabla 2.

Hacer un seguimiento. Tras la suspensión del tratamiento del estudio con pomalidomida-dexametasona por Progression o por cualquier otro motivo, los pacientes serán evaluados durante 28 días. Los eventos adversos graves se seguirán recopilando en los pacientes durante los primeros 28 días en el seguimiento. FCBP tendrá una prueba de embarazo final 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio si tienen ciclos menstruales regulares o no; o 14 y 28 días después de la última dosis si los ciclos menstruales son irregulares. Además, se realizará un seguimiento de la supervivencia general y los regímenes de tratamiento posteriores contra el MM de los pacientes que suspendan el tratamiento del estudio.

En los pacientes que interrumpan el tratamiento por otro motivo que no sea la progresión, se determinará la respuesta hasta la progresión o hasta el inicio de una terapia adicional para el mieloma.

Todos los pacientes tendrán datos de supervivencia ingresados ​​en el Formulario de informe de caso después de la progresión, junto con los tratamientos de mieloma posteriores.

Interrupción y modificación de dosis. Se proporcionará la interrupción y reducción de la dosis para el régimen de pomalidomida-dexametasona.

FASE DE DESARROLLO 2 PRODUCTOS DEL ESTUDIO Este es un estudio de fase 2 de un solo brazo. Cada paciente recibirá ciclos de 28 días de tratamiento con pomalidomida y dexametasona hasta la progresión, ya sea recaída o refractaria.

Pomalidomida 4 mg/día, vía oral, del día 1 al 21 por ciclo de 28 días Dexametasona 40 mg semanales, vía oral, los días 1, 8, 15, 22 por ciclo de 28 días para pacientes menores de 75 años y 20 mg una vez por semana vía oral por ciclo de 28 días para pacientes de 75 años o más.

La adaptación de la dosis se proporcionará dentro del protocolo.