Effekter av pomalidomid og deksametason hos pasienter med multippelt myelom med Del 17p eller t (4;14) (IFM2010-02)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE. Myelomatose (MM) er en uhelbredelig sykdom som kjennetegnes ved akkumulering av klonale plasmaceller i benmargen [1]. Median total overlevelse for pasienter med myelom er omtrent 4-5 år, og MM er fortsatt en uhelbredelig sykdom. Til tross for tilnærminger til behandling i frontlinjen, kommer sykdommen til slutt tilbake. Mens pasienter med residiverende sykdom kan oppnå respons på påfølgende antimyelombehandlinger, reduseres varigheten av responsen med påfølgende tilbakefall inntil resistent sykdom utvikler seg. Inntil nylig var median overlevelse etter tilbakefall etter induksjonsterapi omtrent ett år. De nylige godkjente amerikanske Food and Drug Administration-godkjenningene av bortezomib (2003) og kombinasjonsterapier lenalidomid pluss deksametason (2006) for behandling av tidligere behandlet MM har gitt effektive terapeutiske alternativer som gir pasienter med residiverende eller refraktær MM utsikter til en forlengelse av total og progresjonsfrie overlevelsestider [2-4].

Selv om introduksjonen av nye midler til den autologe transplantasjonsprosedyren hos pasienter under 65 år eller til Melphalan Prednison-regimet hos eldre pasienter har betydelig forbedret responsrater og overlevelsestider, er MM en heterogen sykdom med divergerende utfall drevet av de biologiske egenskapene, spesielt cytogenetiske egenskaper [5, 6]. Ulike studier har vist at cytogenetisk karakteristikk som påvist ved fluorescerende in situ hybridisering (FISH) var en av de kraftigste prognostiske markørene i MM, spesielt tilstedeværelse av delesjon av 17p13 (del17p) [6, 7] og translokasjon t(4;14) [6, 7] som representerer omtrent 20 % til 25 % av pasientene i serien [8]. Del(17p) og t(4;14) kromosomavvik er assosiert med dårlig progresjonsfri overlevelse og kortere total overlevelse hos nydiagnostiserte MM-pasienter behandlet med tradisjonell kjemoterapi … Konklusjonen fra nyere studier var at det fortsatt eksisterer et klart udekket medisinsk behov. for ytterligere nye terapeutiske alternativer for behandling av MM med del17p og t(4;14) og at nye midler bør foreslås tidligere i pasientevolusjonen.

Pomalidomid tilhører immunmodulatorforbindelsene der thalidomid er moderforbindelsen og lenalidomid det sist godkjente middelet [14]. Det er avledet fra thalidomid og deler en rekke av de fordelaktige farmakologiske egenskapene med thalidomid. Effekten av thalidomid har vært begrenset av bivirkninger, som inkluderer sedasjon, nevropati, forstoppelse og dyp venetrombose. Denne toksisitetsprofilen virker dose- og varighetsrelatert, som har potensialet for forbedret styrke og redusert toksisitet. Ved å modifisere thalidomidstrukturen gjennom tilsetning av en aminogruppe i 4-posisjonen til ftaloylringen, ble pomalidomid generert.

… En fase 2 randomisert åpen studie av 2 modaliteter av pomalidomid pluss lavdose deksametason hos pasienter med multippelt myelom, refraktær overfor både lenalidomid og bortezomib, ble utført. Denne studien var rettet mot pasienter med MM som var symptomatiske og progressive etter minst to sykluser med lenalidomid og to sykluser med bortezomib (enten separat eller i kombinasjon). Denne studien gir ytterligere bevis på at pomalidomid ikke har kryssresistens med lenalidomid og antyder at det kan gi fordeler for pasienter som har fått tilbakefall etter andre nye terapier. Disse dataene viste at pomalidomid har betydelig effekt i MM og trygt kan administreres til myelompasienter.

STUDIEBEGRUNDELSE. Det er et økende antall pasienter med uønskede karyotypiske abnormiteter, som del17p og t(4;14), som krever nye terapeutiske alternativer for å forbedre progresjonsfri overlevelse og til slutt total overlevelse. Basert på nyere studier antok vi at disse pasientene kan ha nytte av kombinasjonen av pomalidomid og deksametason. Vi har derfor designet en multisenter åpen fase II-studie av pomalidomid og deksametason hos progressive residiverende eller refraktære pasienter med multippelt myelom med delesjon 17p eller translokasjon (4;14) Adverse Karyotypic Abnormalities. Denne studien vil bestemme effektiviteten og toksisitetsprofilen til pomalidomid og deksametason hos pasienter med uønskede prognostiske faktorer, bestemt ved bruk av uønskede karyotypiske abnormiteter og som har et desperat behov for nye terapier. Denne studien vil bli utført i samsvar med "god klinisk praksis" og alle gjeldende regulatoriske krav, inkludert, der det er aktuelt, 2008-versjonen av Helsinki-erklæringen.

STUDIEINDIKASJON Hos residiverende og refraktære MM-pasienter, som er progressive, med MM karakterisert ved Delesjon 17p eller translokasjon (4;14) Uønskede karyotypiske abnormiteter STUDIEDESIGN Overordnet design. Denne studien er en multisenter, åpen, enkeltarm, fase 2-studie av pomalidomid og deksametason hos residiverende eller refraktære MM-pasienter med delesjon 17p og translokasjon (4;14). Kvalifiserte pasienter må ha en progressiv, residiverende eller refraktær MM, en delesjon 17p og/eller translokasjon (4;14) ved bruk av FISH-teknikk og en målbar sykdom. Det er ingen eskaleringsdosestudie, den maksimale tolererte dosen har allerede blitt bestemt i tidligere fase 1-2 eskaleringsdosestudier som 4 mg/dag på dag 1 til 21 av en 28 dagers syklus. Den foreslåtte dosen av deksametason anses som standard. Pasientene vil få pomalidomid- og deksametason-regimet inntil progresjon. Denne studien vil etter hvert forbedre tiden til sykdomsprogresjon og responsrater, uten ytterligere toksisitet, sammenlignet med andre tilgjengelige regimer, i denne undergruppen av pasienter med myelom karakterisert med en ugunstig prognose.

Regime Pomalidomid 4 mg/dag, oral administrering, fra dag 1 til 21 per 28 dagers syklus Deksametason 40 mg ukentlig, oral administrering, på dag 1, 8, 15, 22 per 28 dagers syklus for pasienter under 75 år, og 20 mg én gang ukentlig oral vei per 28 dagers syklus for pasienter i alderen 75 år og over.

Inntil progresjon enten tilbakefall eller refraktær.

Potensielt kvalifiserte pasienter og informert om rettighetene deres og hvordan de skal oppnå studien vil signere informert samtykke før de gjennomgår noen studierelaterte prosedyrer. Pasienter vil gjennomgå screeningsvurderinger for protokollkvalifisering innen 28 dager etter randomisering.

For alle pasienter som deltar i denne studien, vil studiebesøk og seriemålinger av sikkerhet og effekt bli utført på månedlig basis de første 12 månedene og deretter på 2 måneders basis. Tumorrespons, inkludert progressiv sykdom, vil bli vurdert i henhold til IMWG-kriteriene. Alvorlighetsgraden av bivirkninger vil bli gradert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 3.0. I denne studien vil et sentralt laboratorium analysere serum- og urinproteinelektroforesetester (myelom [M]-proteinnivåer), serum- og urinimmunfikseringsstudier (CHRU Lille). FISH cytogenetic vil bli utført i Nantes for alle pasienter i studien.

Effektvurderinger vil skje på månedlig basis (28 dager, utpekt som studiedag) i de første 12 månedene og deretter på 2 måneders basis, uavhengig av gjeldende syklusdag, og kan utføres innen 3 dager til dag én av syklusen . Studie av vitale tegn og ytelsesstatus er forespurt på studiedagen.

Studiedag 1 av åpen behandling vil finne sted den dagen pasienten starter pomalidomid-deksametason-kuren. Dette regimet gis oralt for de 2 testede terapeutiske midlene. fullstendig blod(celle)telling vil bli overvåket minst hver 7. dag (ukentlig) i løpet av den første syklusen. Det vil også bli overvåket på den første dagen i hver syklus deretter.

Anbefalt samtidig behandling. Alle medisiner (reseptbelagte og reseptfrie), behandlinger og terapier tatt fra 28 dager før oppstart av studien til siste dose av studiemedikamentet, må registreres i saksrapportskjemaet. Eventuelle behandlinger eller terapier som brukes for å behandle en alvorlig bivirkning som oppstår innen 28 dager etter seponering av studiemedikamentet, må også dokumenteres.

I tillegg vil alle pasienter bli gitt profylaktisk antitrombotisk behandling, enten aspirin daglig (kommersiell forsyning) dersom pasienten ikke har tidligere hatt trombosehendelser eller lavmolekylært heparin i henhold til sykehusets retningslinjer eller legens preferanser. All profylaktisk antitrombotisk behandling med mindre det er kontraindisert i henhold til sykehusets retningslinjer eller legens preferanser, må registreres. Alle pasienter vil bli overvåket for tegn og symptomer på venøs tromboembolisme mens de bruker pomalidomid.

Bruk av hematopoetiske vekstfaktorer er tillatt under studien. Bruk av bisfosfonater er tillatt gjennom hele studien etter etterforskerens skjønn.

Andre terapier som anses som nødvendige for pasientens velvære kan administreres etter etterforskerens skjønn. Disse terapiene kan inkludere antibiotika, smertestillende midler, antihistaminer eller andre medisiner og transfusjoner av røde blodlegemer, blodplater eller fersk frossen plasma gitt for å hjelpe til med håndtering av komplikasjoner forbundet med myelomatose eller terapi derav.

Forbudt samtidig behandling Samtidig bruk av sargramostim, andre anti-kreftbehandlinger, inkludert thalidomid, eller andre undersøkelsesmidler er ikke tillatt mens forsøkspersonene mottar studiemedisinen fra studien. Behovet for strålebehandling anses å være behandlingssvikt. Imidlertid gjøres et unntak (det vil si pasienter som har lov til å forbli i behandlingsfasen av studien) for strålebehandling til et patologisk bruddsted for å forbedre beinheling eller for å behandle smerter etter brudd som er motstandsdyktige mot narkotiske analgetika fordi patologiske benbrudd ikke i seg selv oppfyller et kriterium for sykdomsprogresjon Slutt på studiebehandling. Pasienter kan fortsette studiebehandlingen inntil progresjon utvikler seg (siste studiemedikamentinntak av pomalidomid-deksametason-regime) på hvilket tidspunkt de vil gjennomføre et behandlingsavbruddsbesøk som skissert i tabell 2.

Følge opp. Ved seponering av pomalidomid-deksametason studiebehandling på grunn av progresjon eller annen grunn, vil pasientene bli vurdert i 28 dager. Alvorlige bivirkninger vil fortsatt bli samlet inn på pasienter i løpet av de første 28 dagene i oppfølgingen. FCBP vil ha en siste graviditetstest 28 dager etter siste dose med studiemedisin hvis de har regelmessige eller ingen menstruasjonssykluser; eller 14 og 28 dager etter siste dose hvis menstruasjonssyklusen er uregelmessig. I tillegg vil pasienter som seponeres fra studiebehandling bli fulgt for total overlevelse og påfølgende MM-behandlingsregimer.

Pasienter som avbryter behandlingen av andre grunner enn Progresjon vil få svar bestemt frem til Progresjon eller til start av videre myelombehandling.

Alle pasienter vil ha overlevelsesdata lagt inn i saksrapportskjemaet etter progresjon, sammen med påfølgende myelombehandlinger.

Doseavbrudd og modifikasjon. Doseavbrudd og reduksjon for pomalidomid-deksametason-regime vil bli gitt.

UTVIKLINGSFASE 2 STUDIEPRODUKTER Dette er en enkeltarms fase 2 studie. Hver pasient vil motta 28 dagers sykluser med pomalidomid- og deksametasonbehandling inntil progresjon, enten tilbakefall eller refraktær.

Pomalidomid 4 mg/dag, oral administrering, fra dag 1 til 21 per 28 dagers syklus Deksametason 40 mg ukentlig, oral administrering, på dag 1, 8, 15, 22 per 28 dagers syklus for pasienter under 75 år, og 20 mg en gang ukentlig oral vei per 28 dagers syklus for pasienter i alderen 75 år og eldre.

Dosetilpasning vil bli gitt innenfor protokollen