Pomalidomidin ja deksametasonin vaikutukset multippeli myeloomapotilailla, joilla on Del 17p tai t (4;14) (IFM2010-02)

TAUSTA JA PERUSTELUT. Multippeli myelooma (MM) on parantumaton sairaus, jolle on ominaista klonaalisten plasmasolujen kerääntyminen luuytimeen [1]. Myeloomapotilaiden kokonaiseloonjäämisajan mediaani on noin 4–5 vuotta, ja MM on edelleen parantumaton sairaus. Etulinjan hoitomenetelmistä huolimatta tauti uusiutuu lopulta. Vaikka potilaat, joilla on uusiutunut sairaus, voivat saavuttaa vasteen myeloomaa myeloomaa myelooman myeloomaa myöhemmillä hoidoilla, vasteen kesto lyhenee peräkkäisten uusiutumisten myötä, kunnes kehittyy resistentti sairaus. Viime aikoihin asti eloonjäämisajan mediaani relapsin jälkeen induktiohoidon jälkeen oli noin vuosi. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston äskettäin hyväksymät bortetsomibi (2003) ja lenalidomidin ja deksametasonin (2006) yhdistelmähoidot aiemmin hoidetun MM:n hoitoon ovat tarjonneet tehokkaita hoitovaihtoehtoja, jotka antavat potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen MM, mahdollisuuden pidentää kokonais- ja etenemisvapaat eloonjäämisajat [2-4].

Vaikka uusien aineiden käyttöönotto autologiseen siirtotoimenpiteeseen alle 65-vuotiailla potilailla tai melfalaaniprednisonihoitoon iäkkäillä potilailla on merkittävästi parantanut vasteastetta ja eloonjäämisaikoja, MM on heterogeeninen sairaus, jonka biologiset ominaisuudet ohjaavat erilaisia ​​tuloksia, erityisesti sytogeneettiset ominaisuudet [5, 6]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että fluoresoivalla in situ -hybridisaatiolla (FISH) havaittu sytogeneettinen ominaisuus oli yksi tehokkaimmista prognostisista markkereista MM:ssä, erityisesti 17p13:n (del17p) deleetion [6, 7] ja translokaation t(4;14) esiintyminen. [6, 7], jotka edustavat noin 20–25 % sarjan potilaista [8]. Del(17p)- ja t(4;14)-kromosomaaliset poikkeavuudet liittyvät huonoon etenemisvapaaseen eloonjäämiseen ja lyhyempään kokonaiseloonjäämiseen äskettäin diagnosoiduilla MM-potilailla, joita hoidettiin perinteisellä kemoterapialla… Viimeaikaisten tutkimusten johtopäätös oli, että selkeästi tyydyttämätön lääketieteellinen tarve on edelleen olemassa. uusia uusia terapeuttisia vaihtoehtoja MM:n hoitoon del17p:llä ja t(4;14):llä ja että uusia aineita tulisi ehdottaa aikaisemmin potilaan evoluutiossa.

Pomalidomidi kuuluu immunomodulaattoriyhdisteisiin, joista talidomidi on lähtöaine ja lenalidomidi viimeksi hyväksytty aine [14]. Se on johdettu talidomidista ja jakaa useita hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia talidomidin kanssa. Talidomidin tehoa ovat rajoittaneet haittavaikutukset, joita ovat sedaatio, neuropatia, ummetus ja syvä laskimotukos. Tämä toksisuusprofiili vaikuttaa annokseen ja kestoon liittyvältä, mikä voi parantaa tehoa ja vähentää toksisuutta. Modifioimalla talidomidirakennetta lisäämällä aminoryhmä ftaloyylirenkaan 4-asemaan, muodostui pomalidomidi.

… Suoritettiin 2. vaiheen satunnaistettu avoin tutkimus kahdella pomalidomidi- ja pieniannoksisen deksametasonin käyttömuodolla potilailla, joilla oli multippeli myelooma, joka ei kestä sekä lenalidomidia että bortetsomibia. Tämä tutkimus oli suunnattu MM-potilaille, jotka olivat oireellisia ja eteneviä vähintään kahden lenalidomidisyklin ja kahden bortetsomibisyklin jälkeen (joko erikseen tai yhdistelmänä). Tämä tutkimus tarjoaa lisätodisteita siitä, että pomalidomidilla ei ole ristikkäisresistenssiä lenalidomidin kanssa, ja se viittaa siihen, että siitä voi olla hyötyä potilaille, joilla on uusiutuminen muiden uusien hoitojen jälkeen. Nämä tiedot osoittivat, että pomalidomidilla on merkittävä teho MM:ssä ja että sitä voidaan antaa turvallisesti myeloomapotilaille.

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT. Kasvava määrä potilaita, joilla on haitallisia karyotyyppisiä poikkeavuuksia, kuten del17p ja t(4;14), edellyttävät uusia hoitovaihtoehtoja parantaakseen etenemisvapaata eloonjäämistä ja lopulta kokonaiseloonjäämistä. Viimeaikaisten tutkimusten perusteella oletimme, että nämä potilaat voisivat hyötyä pomalidomidin ja deksametasonin yhdistelmästä. Siksi olemme suunnitelleet monikeskuksen avoimen vaiheen II tutkimuksen pomalidomidista ja deksametasonista progressiivista relapsoitua tai refraktaarista multippeli myeloomapotilailla, joilla on deleetio 17p tai translokaatio (4;14) haitallisia karyotyyppisiä poikkeavuuksia. Tämä tutkimus määrittää pomalidomidin ja deksametasonin tehon ja toksisuusprofiilin potilailla, joilla on haitallisia prognostisia tekijöitä, jotka on määritetty käyttämällä haitallisia karyotyyppisiä poikkeavuuksia ja jotka tarvitsevat kipeästi uusia lääkkeitä. Tämä tutkimus suoritetaan "hyvän kliinisen käytännön" ja kaikkien sovellettavien säännösten mukaisesti, mukaan lukien soveltuvin osin Helsingin julistuksen vuoden 2008 versio.

TUTKIMUSINDIKAATIO Relapsoituneilla ja refraktaarisilla MM-potilailla, jotka ovat eteneviä ja joilla on MM:lle tunnusomaista deleetio 17p tai translokaatio (4;14) Haitalliset karyotyyppiset poikkeavuudet TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Kokonaissuunnittelu. Tämä tutkimus on monikeskustutkimus, avoin, yksihaarainen, 2. vaiheen pomalidomidi ja deksametasonitutkimus uusiutuneilla tai refraktaarisilla MM-potilailla, joilla on deleetio 17p ja translokaatio (4;14). Tukikelpoisilla potilailla tulee olla etenevä, uusiutunut tai refraktaarinen MM, deleetio 17p ja/tai translokaatio (4;14) FISH-tekniikalla ja mitattavissa oleva sairaus. Ei ole olemassa korotusannostutkimusta, suurin siedetty annos on jo määritetty aikaisemmissa vaiheen 1-2 nostoannoksen tutkimuksissa 4 mg/vrk 28 päivän syklin päivinä 1-21. Ehdotettua deksametasoniannosta pidetään vakiona. Pomalidomidi- ja deksametasonihoito-ohjelmat saavat potilaat etenemiseen asti. Tämä tutkimus parantaa lopulta taudin etenemiseen kuluvaa aikaa ja vastenopeutta ilman ylimääräistä toksisuutta verrattuna muihin saatavilla oleviin hoito-ohjelmiin tässä myeloomapotilaiden alaryhmässä, jolle on ominaista haitallinen ennuste.

Hoito-ohjelma Pomalidomidi 4 mg/vrk, suun kautta, päivästä 1-21 28 päivän sykliä kohti Deksametasoni 40 mg viikoittain, suun kautta, päivinä 1, 8, 15, 22 per 28 päivän sykli alle 75-vuotiaille potilaille ja 20 mg kerran viikoittainen suun kautta 28 päivän sykliä kohti 75-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille.

Kunnes eteneminen joko uusiutuu tai tulehduksellinen.

Mahdollisesti kelpoisuusvaatimukset täyttävät potilaat, joille on kerrottu heidän oikeuksistaan ​​ja siitä, miten tutkimus suoritetaan, allekirjoittavat tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista. Potilaille tehdään seulonta-arvioinnit protokollan kelpoisuudesta 28 päivän kuluessa satunnaistamisesta.

Kaikille tähän tutkimukseen ilmoittautuneille potilaille tehdään tutkimuskäyntejä ja turvallisuuden ja tehon sarjamittauksia kuukausittain ensimmäisten 12 kuukauden ajan ja sen jälkeen 2 kuukauden välein. Kasvainvaste, mukaan lukien etenevä sairaus, arvioidaan IMWG-kriteerien mukaisesti. Haittavaikutusten vakavuus luokitellaan National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien version 3.0 mukaan. Tässä tutkimuksessa keskuslaboratorio analysoi seerumin ja virtsan proteiinien elektroforeesitestejä (myelooma [M]-proteiinitasot), seerumin ja virtsan immunofiksaatiotutkimuksia (CHRU Lille). FISH-sytogenetiikka suoritetaan Nantesissa kaikille tutkimukseen osallistuville potilaille.

Tehoarvioinnit suoritetaan kuukausittain (28 päivää, nimetty tutkimuspäiväksi) ensimmäisten 12 kuukauden ajan ja sen jälkeen 2 kuukauden välein kulloisestakin syklin päivästä riippumatta, ja ne voidaan suorittaa 3 päivän sisällä syklin ensimmäisenä päivänä. . Elintoimintojen ja suorituskyvyn tilan tutkimusta pyydetään opintopäivänä.

Avoimen hoidon tutkimuspäivä 1 tapahtuu sinä päivänä, jona potilas aloittaa pomalidomidi-deksametasoni-hoidon. Tämä hoito-ohjelma annetaan suun kautta kahdelle testatulle terapeuttiselle aineelle. täydellistä veren (solujen) määrää seurataan vähintään 7 päivän välein (viikoittain) ensimmäisen jakson aikana. Sitä seurataan myös jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä sen jälkeen.

Suositeltava samanaikainen hoito. Kaikki lääkkeet (resepti- ja reseptivapaat), hoidot ja hoidot, jotka on otettu 28 vuorokautta ennen tutkimuksen aloittamista viimeiseen tutkimuslääkeannokseen, on kirjattava tapausraporttilomakkeeseen. Kaikki hoidot tai hoidot, joita käytetään vakavan haittatapahtuman hoitoon ja jotka ilmenevät 28 päivän sisällä tutkimuslääkkeen käytön lopettamisesta, on myös dokumentoitava.

Lisäksi kaikille potilaille annetaan profylaktista antitromboottista hoitoa, joko aspiriinia päivittäin (kaupallinen tarjonta), jos potilaalla ei ole aiempaa tromboositapahtumia tai pienimolekyylipainoinen hepariini sairaalan ohjeiden tai lääkärin suosituksen mukaan. Kaikki profylaktiset antitromboottiset hoidot, ellei se ole sairaalan ohjeiden tai lääkärin toiveiden mukaan vasta-aiheisia, on kirjattava. Kaikkia potilaita seurataan pomalidomide-hoidon aikana laskimotromboembolian merkkien ja oireiden varalta.

Hematopoieettisten kasvutekijöiden käyttö on sallittu tutkimuksen aikana. Bisfosfonaattien käyttö on sallittu koko tutkimuksen ajan tutkijan harkinnan mukaan.

Muita potilaan hyvinvoinnin kannalta tarpeellisina pidettyjä hoitoja voidaan antaa tutkijan harkinnan mukaan. Nämä hoidot voivat sisältää antibiootteja, kipulääkkeitä, antihistamiineja tai muita lääkkeitä ja punasolujen, verihiutaleiden tai tuoreen pakastetun plasman siirtoja, jotka annetaan auttamaan multippelin myeloomaan tai sen hoitoon liittyvien komplikaatioiden hallinnassa.

Kielletty samanaikainen hoito Sargramostiimin, muiden syöpähoitojen, mukaan lukien talidomidi, tai muiden tutkimusaineiden samanaikainen käyttö ei ole sallittua, kun koehenkilöt saavat tutkimuksen tutkimuslääkettä. Sädehoidon tarvetta pidetään hoidon epäonnistumisena. Poikkeuksen (eli potilaiden saa jäädä tutkimuksen hoitovaiheeseen) tehdään kuitenkin patologisen murtumakohdan sädehoito luun paranemisen tehostamiseksi tai murtuman jälkeisen kivun hoitoon, joka ei kestä huumausainekipulääkkeitä, koska patologiset luunmurtumat aiheuttavat. eivät sinänsä täytä taudin etenemisen kriteeriä Tutkimuksen loppuhoito. Potilaat voivat jatkaa tutkimushoitoa, kunnes eteneminen kehittyy (viimeinen tutkimuslääkkeen otto pomalidomidi-deksametasoni-ohjelmalla), jolloin he suorittavat hoidon lopetuskäynnin taulukon 2 mukaisesti.

Seuranta. Kun pomalidomidi-deksametasonitutkimushoito lopetetaan etenemisen tai muun syyn vuoksi, potilaita arvioidaan 28 päivän ajan. Vakavia haittavaikutuksia kerätään edelleen potilaista ensimmäisten 28 päivän aikana seurantatutkimuksessa. FCBP tekee viimeisen raskaustestin 28 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, jos heillä on säännölliset kuukautiskierrot tai ei ollenkaan; tai 14 ja 28 päivää viimeisen annoksen jälkeen, jos kuukautiskierto on epäsäännöllinen. Lisäksi potilaita, joille tutkimushoito keskeytetään, seurataan kokonaiseloonjäämistä ja myöhempiä MM-hoito-ohjelmia.

Potilaiden, jotka keskeyttävät hoidon muusta syystä kuin etenemisen vuoksi, vaste määritetään etenemiseen tai myelooman myeloomahoidon jatkamiseen saakka.

Kaikilla potilailla on eloonjäämistiedot syötetty tapausraporttilomakkeeseen etenemisen jälkeen sekä myeloomahoitojen jälkeen.

Annoksen keskeyttäminen ja muuttaminen. Pomalidomidi-deksametasoni-hoidon keskeytys ja annoksen pienentäminen tarjotaan.

KEHITYSVAIHE 2 TUTKIMUSTUOTTEET Tämä on yhden haaran vaiheen 2 tutkimus. Jokainen potilas saa 28 päivän pomalidomidi- ja deksametasonihoitojaksoja, kunnes eteneminen joko uusiutuu tai vaikeutuu.

Pomalidomidi 4 mg/vrk, suun kautta, päivästä 1–21 28 päivän sykliä kohti Deksametasoni 40 mg viikoittain, suun kautta, päivinä 1, 8, 15, 22 per 28 päivän sykli alle 75-vuotiaille potilaille ja 20 mg kerran viikossa suun kautta 28 päivän sykliä kohti 75-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille.

Annoksen sovittaminen toimitetaan protokollan sisällä