Wirkungen von Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom mit Del 17p oder t (4;14) (IFM2010-02)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG. Das multiple Myelom (MM) ist eine unheilbare Erkrankung, die durch die Ansammlung von klonalen Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist [1]. Das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit Myelom beträgt etwa 4-5 Jahre, und MM bleibt eine unheilbare Krankheit. Trotz Behandlungsansätzen an vorderster Front kommt es schließlich zu einem Rückfall der Krankheit. Während Patienten mit rezidivierender Erkrankung ein Ansprechen auf nachfolgende Antimyelomtherapien erreichen können, nimmt die Dauer des Ansprechens mit aufeinanderfolgenden Rezidiven ab, bis sich eine resistente Erkrankung entwickelt. Bis vor kurzem betrug die mediane Überlebenszeit nach einem Rückfall nach Induktionstherapie etwa ein Jahr. Die jüngsten Zulassungen der US Food and Drug Administration von Bortezomib (2003) und Kombinationstherapien aus Lenalidomid plus Dexamethason (2006) zur Behandlung von zuvor behandeltem MM haben wirksame therapeutische Optionen geschaffen, die Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM die Aussicht auf eine Verlängerung der Gesamt- und progressionsfreie Überlebenszeiten [2-4].

Obwohl die Einführung neuartiger Wirkstoffe in das autologe Transplantationsverfahren bei Patienten unter 65 Jahren oder in das Behandlungsschema mit Melphalan Prednison bei älteren Patienten die Ansprechraten und Überlebenszeiten signifikant verbessert hat, ist MM eine heterogene Krankheit mit unterschiedlichen Ergebnissen, die durch die biologischen Eigenschaften, insbesondere zytogenetische Merkmale [5, 6]. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass zytogenetische Merkmale, die durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) nachgewiesen wurden, einer der stärksten prognostischen Marker bei MM waren, insbesondere das Vorhandensein einer Deletion von 17p13 (del17p) [6, 7] und Translokation t(4;14) [6, 7], die ungefähr 20 % bis 25 % der Patienten in der Serie darstellen [8]. Die chromosomalen Anomalien del(17p) und t(4;14) sind mit einem schlechten progressionsfreien Überleben und einem kürzeren Gesamtüberleben bei neu diagnostizierten MM-Patienten verbunden, die mit herkömmlicher Chemotherapie behandelt werden … Die Schlussfolgerung jüngster Studien war, dass immer noch ein klarer ungedeckter medizinischer Bedarf besteht für zusätzliche neue therapeutische Optionen für die Behandlung von MM mit del17p und t(4;14) und dass neue Wirkstoffe früher in der Patientenentwicklung vorgeschlagen werden sollten.

Pomalidomid gehört zu den immunmodulatorischen Verbindungen, wobei Thalidomid die Stammverbindung und Lenalidomid das zuletzt zugelassene Mittel ist [14]. Es wird von Thalidomid abgeleitet und teilt eine Reihe vorteilhafter pharmakologischer Eigenschaften mit Thalidomid. Die Wirksamkeit von Thalidomid wurde durch Nebenwirkungen wie Sedierung, Neuropathie, Verstopfung und tiefe Venenthrombose eingeschränkt. Dieses Toxizitätsprofil scheint dosis- und dauerbezogen zu sein, was das Potenzial einer verbesserten Wirksamkeit und einer verringerten Toxizität hat. Durch Modifizieren der Thalidomidstruktur durch Hinzufügen einer Aminogruppe an der 4-Position des Phthaloylrings wurde Pomalidomid erzeugt.

… Es wurde eine randomisierte Open-Label-Studie der Phase 2 mit 2 Modalitäten von Pomalidomid plus niedrig dosiertem Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die sowohl auf Lenalidomid als auch auf Bortezomib refraktär waren. Diese Studie richtete sich an Patienten mit MM, die nach mindestens zwei Zyklen Lenalidomid und zwei Zyklen Bortezomib (entweder einzeln oder in Kombination) symptomatisch und progressiv waren. Diese Studie liefert weitere Beweise dafür, dass Pomalidomid keine Kreuzresistenz mit Lenalidomid aufweist, und legt nahe, dass es für Patienten von Nutzen sein kann, die nach anderen neuartigen Therapien einen Rückfall erlitten haben. Diese Daten zeigten, dass Pomalidomid eine signifikante Wirksamkeit bei MM hat und sicher an Myelompatienten verabreicht werden kann.

BEGRÜNDUNG DER STUDIE. Es gibt eine zunehmende Zahl von Patienten mit nachteiligen karyotypischen Anomalien wie del17p und t(4;14), die neue therapeutische Optionen erfordern, um das progressionsfreie Überleben und letztendlich das Gesamtüberleben zu verbessern. Basierend auf neueren Studien stellten wir die Hypothese auf, dass diese Patienten von der Kombination von Pomalidomid und Dexamethason profitieren könnten. Wir haben daher eine multizentrische offene Phase-II-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit progressivem rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom mit unerwünschten karyotypischen Anomalien der Deletion 17p oder Translokation (4;14) konzipiert. Diese Studie wird das Wirksamkeits- und Toxizitätsprofil von Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit nachteiligen prognostischen Faktoren bestimmen, die anhand nachteiliger karyotypischer Anomalien bestimmt werden und die dringend neue Therapeutika benötigen. Diese Studie wird in Übereinstimmung mit der "guten klinischen Praxis" und allen geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt, einschließlich, soweit zutreffend, der Version 2008 der Deklaration von Helsinki.

STUDIENINDIKATION Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem MM, die progredient sind, mit MM, gekennzeichnet durch Deletion 17p oder Translokation (4;14) Unerwünschte karyotypische Anomalien STUDIENAUFBAU Gesamtdesign. Diese Studie ist eine multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM mit Deletion 17p und Translokation (4;14). Geeignete Patienten müssen ein progressives, rezidiviertes oder refraktäres MM, eine Deletion 17p und/oder Translokation (4;14) unter Verwendung der FISH-Technik und eine messbare Erkrankung haben. Es gibt keine Eskalationsdosisstudie, die maximal tolerierte Dosis wurde bereits in früheren Phase-1-2-Eskalationsdosisstudien mit 4 mg/Tag an den Tagen 1 bis 21 eines 28-Tage-Zyklus bestimmt. Die vorgeschlagene Dosis von Dexamethason gilt als Standard. Die Patienten erhalten das Pomalidomid- und Dexamethason-Regime bis zur Progression. Diese Studie wird schließlich die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit und die Ansprechraten ohne zusätzliche Toxizität im Vergleich zu anderen verfügbaren Regimen in dieser Untergruppe von Myelompatienten mit ungünstiger Prognose verbessern.

Schema Pomalidomid 4 mg/Tag, oral, von Tag 1 bis 21 pro 28-Tage-Zyklus Dexamethason 40 mg wöchentlich, oral, an Tag 1, 8, 15, 22 pro 28-Tage-Zyklus für Patienten unter 75 Jahren und 20 mg einmal wöchentliche orale Gabe pro 28-Tage-Zyklus für Patienten ab 75 Jahren.

Bis zur Progression entweder Rückfall oder refraktär.

Potenziell in Frage kommende Patienten, die über ihre Rechte und die Durchführung der Studie informiert wurden, unterzeichnen eine Einverständniserklärung, bevor sie sich studienbezogenen Verfahren unterziehen. Die Patienten werden innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung einem Screening-Assessment für die Eignung für das Protokoll unterzogen.

Für alle Patienten, die sich in diese Studie einschreiben, werden Studienbesuche und Reihenmessungen der Sicherheit und Wirksamkeit in den ersten 12 Monaten monatlich und danach alle 2 Monate durchgeführt. Das Ansprechen des Tumors, einschließlich fortschreitender Erkrankung, wird gemäß den IMWG-Kriterien beurteilt. Der Schweregrad von Nebenwirkungen wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0 des National Cancer Institute eingestuft. In dieser Studie wird ein zentrales Labor Serum- und Urin-Protein-Elektrophoresetests (Myelom-[M]-Proteinspiegel), Serum- und Urin-Immunfixationsstudien (CHRU Lille) analysieren. FISH-Zytogenetik wird in Nantes für alle Patienten in der Studie durchgeführt.

Wirksamkeitsbewertungen erfolgen in den ersten 12 Monaten monatlich (28 Tage, bezeichnet als Studientag) und danach alle 2 Monate, unabhängig vom aktuellen Zyklustag, und können innerhalb von 3 Tagen bis zum ersten Zyklustag durchgeführt werden . Das Studium der Vitalfunktionen und des Leistungsstatus wird am Studientag angefordert.

Studientag 1 der Open-Label-Behandlung findet an dem Tag statt, an dem der Patient mit dem Pomalidomid-Dexamethason-Regime beginnt. Dieses Regime wird für die 2 getesteten Therapeutika oral verabreicht. Während des ersten Zyklus wird mindestens alle 7 Tage (wöchentlich) ein vollständiges Blutbild (Zellzahl) kontrolliert. Danach wird es auch am ersten Tag jedes Zyklus überwacht.

Empfohlene Begleittherapie. Alle Medikamente (verschreibungspflichtig und nicht verschreibungspflichtig), Behandlungen und Therapien, die 28 Tage vor Beginn der Studie bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments eingenommen wurden, müssen im Fallberichtsformular aufgezeichnet werden. Alle Behandlungen oder Therapien zur Behandlung eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses, die innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen des Studienmedikaments auftreten, müssen ebenfalls dokumentiert werden.

Darüber hinaus erhalten alle Patienten eine prophylaktische antithrombotische Behandlung, entweder täglich Aspirin (im Handel erhältlich), wenn der Patient keine Thrombosevorfälle in der Vorgeschichte hatte, oder niedermolekulares Heparin gemäß den Krankenhausrichtlinien oder der Präferenz des Arztes. Alle prophylaktischen antithrombotischen Behandlungen müssen aufgezeichnet werden, es sei denn, sie sind gemäß den Krankenhausrichtlinien oder der Präferenz des Arztes kontraindiziert. Alle Patienten werden während der Behandlung mit Pomalidomid auf Anzeichen und Symptome einer venösen Thromboembolie überwacht.

Die Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren ist während der Studie erlaubt. Die Verwendung von Bisphosphonaten ist während der gesamten Studie nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt.

Andere Therapien, die für das Wohlbefinden des Patienten als notwendig erachtet werden, können nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht werden. Diese Therapien können Antibiotika, Analgetika, Antihistaminika oder andere Medikamente und Transfusionen von roten Blutkörperchen, Blutplättchen oder gefrorenem Frischplasma umfassen, die zur Unterstützung der Behandlung von Komplikationen im Zusammenhang mit dem multiplen Myelom oder seiner Therapie verabreicht werden.

Verbotene Begleittherapie Die gleichzeitige Anwendung von Sargramostim, anderen Krebstherapien, einschließlich Thalidomid, oder anderen Prüfsubstanzen ist nicht gestattet, während die Probanden das Studienmedikament der Studie erhalten. Die Notwendigkeit einer Strahlentherapie gilt als Therapieversagen. Eine Ausnahme (d. h. Patienten, die in der Behandlungsphase der Studie bleiben dürfen) wird jedoch für die Strahlentherapie an einer pathologischen Frakturstelle zur Verbesserung der Knochenheilung oder zur Behandlung von Schmerzen nach einer Fraktur gemacht, die aufgrund pathologischer Knochenbrüche auf narkotische Analgetika nicht ansprechen allein kein Kriterium für einen Krankheitsverlauf erfüllen Studienendebehandlung. Die Patienten können die Studienbehandlung fortsetzen, bis sich eine Progression entwickelt (letzte Einnahme des Studienarzneimittels des Pomalidomid-Dexamethason-Schemas), zu welchem ​​Zeitpunkt sie einen Besuch bei Behandlungsabbruch absolvieren, wie in Tabelle 2 beschrieben.

Nachverfolgen. Nach Abbruch der Pomalidomid-Dexamethason-Studienbehandlung wegen Progression oder aus anderen Gründen werden die Patienten 28 Tage lang untersucht. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden weiterhin während der ersten 28 Tage der Nachsorge bei Patienten erfasst. FCBP wird 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einen abschließenden Schwangerschaftstest durchführen, wenn sie regelmäßige oder keine Menstruationszyklen haben; oder 14 und 28 Tage nach der letzten Dosis, wenn die Menstruationszyklen unregelmäßig sind. Darüber hinaus werden Patienten, die die Studienbehandlung abbrechen, hinsichtlich des Gesamtüberlebens und nachfolgender MM-Behandlungsschemata nachbeobachtet.

Bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als der Progression abbrechen, wird das Ansprechen bis zur Progression oder bis zum Beginn einer weiteren Myelomtherapie bestimmt.

Bei allen Patienten werden Überlebensdaten nach der Progression zusammen mit nachfolgenden Myelombehandlungen in das Fallberichtsformular eingetragen.

Dosisunterbrechung und -änderung. Eine Dosisunterbrechung und -reduktion für das Pomalidomid-Dexamethason-Schema wird bereitgestellt.

STUDIENPRODUKTE DER ENTWICKLUNGSPHASE 2 Dies ist eine einarmige Phase-2-Studie. Jeder Patient erhält 28-tägige Zyklen der Behandlung mit Pomalidomid und Dexamethason bis zum Fortschreiten, entweder Rückfall oder refraktär.

Pomalidomid 4 mg/Tag, oral, von Tag 1 bis 21 pro 28-Tage-Zyklus Dexamethason 40 mg wöchentlich, oral, an Tag 1, 8, 15, 22 pro 28-Tage-Zyklus für Patienten unter 75 Jahren und 20 mg einmal wöchentlich orale Verabreichung pro 28-Tage-Zyklus für Patienten ab 75 Jahren.

Eine Dosisanpassung wird im Protokoll bereitgestellt