Effekter af pomalidomid og dexamethason hos patienter med myelomatose med Del 17p eller t (4;14) (IFM2010-02)

BAGGRUND OG RATIONALE. Myelomatose (MM) er en uhelbredelig sygdom, der er karakteriseret ved akkumulering af klonale plasmaceller i knoglemarven [1]. Den gennemsnitlige samlede overlevelse for patienter med myelom er cirka 4-5 år, og MM er fortsat en uhelbredelig sygdom. På trods af tilgange til behandling i frontlinjen, vender sygdommen til sidst tilbage. Mens patienter med recidiverende sygdom kan opnå respons på efterfølgende antimyelomterapier, falder varigheden af ​​respons med successive tilbagefald, indtil der udvikles en resistent sygdom. Indtil for nylig var den mediane overlevelse efter tilbagefald efter induktionsbehandling cirka et år. De nylige amerikanske Food and Drug Administration-godkendelser af bortezomib (2003) og kombinationsterapier lenalidomid plus dexamethason (2006) til behandling af tidligere behandlet MM har givet effektive terapeutiske muligheder, der giver patienter med recidiverende eller refraktær MM udsigt til en forlængelse af den samlede og progressionsfrie overlevelsestider [2-4].

Selvom introduktionen af ​​nye midler til den autologe transplantationsprocedure hos patienter under 65 år eller til Melphalan Prednison-regimet hos ældre patienter har signifikant forbedret responsrater og overlevelsestider, er MM en heterogen sygdom med divergerende resultater drevet af de biologiske egenskaber, især cytogenetiske egenskaber [5, 6]. Forskellige undersøgelser har vist, at cytogenetiske karakteristika som påvist ved fluorescerende in situ hybridisering (FISH) var en af ​​de mest kraftfulde prognostiske markører i MM, især tilstedeværelsen af ​​deletion af 17p13 (del17p) [6, 7] og translokation t(4;14) [6, 7], der repræsenterer cirka 20 % til 25 % af patienterne i serien [8]. Del(17p) og t(4;14) kromosomale abnormiteter er forbundet med dårlig progressionsfri overlevelse og kortere samlet overlevelse hos nydiagnosticerede MM-patienter behandlet med traditionel kemoterapi … Konklusionen af ​​nyere undersøgelser var, at der stadig eksisterer et klart udækket medicinsk behov for yderligere nye terapeutiske muligheder til behandling af MM med del17p og t(4;14), og at nye midler bør foreslås tidligere i patientens udvikling.

Pomalidomid tilhører de immunmodulerende forbindelser, hvor thalidomid er moderforbindelsen og lenalidomid det senest godkendte middel [14]. Det er afledt af thalidomid og deler en række af de gavnlige farmakologiske egenskaber med thalidomid. Effekten af ​​thalidomid er blevet begrænset af bivirkninger, som omfatter sedation, neuropati, forstoppelse og dyb venetrombose. Denne toksicitetsprofil virker dosis- og varighedsrelateret, som har potentialet til forbedret styrke og reduceret toksicitet. Ved at modificere thalidomidstrukturen gennem tilføjelse af en aminogruppe i 4-stillingen af ​​phthaloylringen, blev pomalidomid dannet.

… Et fase 2 randomiseret åbent studie med 2 modaliteter af pomalidomid plus lavdosis dexamethason hos patienter med myelomatose, refraktær over for både lenalidomid og bortezomib, blev udført. Denne undersøgelse var rettet mod patienter med MM, som var symptomatiske og progressive efter mindst to cyklusser med lenalidomid og to cyklusser med bortezomib (enten separat eller i kombination). Denne undersøgelse giver yderligere bevis for, at pomalidomid ikke har krydsresistens med lenalidomid og antyder, at det kan give fordele for patienter, der har fået tilbagefald efter andre nye behandlinger. Disse data viste, at pomalidomid har signifikant effekt i MM og sikkert kan administreres til myelompatienter.

STUDIEBEGRUNDELSE. Der er et stigende antal patienter med uønskede karyotypiske abnormiteter, såsom del17p og t(4;14), som kræver nye terapeutiske muligheder for at forbedre progressionsfri overlevelse og i sidste ende den samlede overlevelse. Baseret på nyere undersøgelser antog vi, at disse patienter kunne drage fordel af kombinationen af ​​pomalidomid og dexamethason. Vi har derfor designet et Multicenter Open-label fase II-studie af Pomalidomid og Dexamethason i progressive recidiverende eller refraktære Myelompatienter med deletion 17p eller translokation (4;14) Adverse Karyotypic Abnormalities. Denne undersøgelse vil bestemme effektiviteten og toksicitetsprofilen af ​​pomalidomid og dexamethason hos patienter med uønskede prognostiske faktorer som bestemt ved hjælp af uønskede karyotypiske abnormiteter, og som har et desperat behov for nye terapier. Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med "god klinisk praksis" og alle gældende lovkrav, herunder, hvor det er relevant, 2008-versionen af ​​Helsinki-erklæringen.

STUDIEINDIKATION Hos recidiverende og refraktære MM-patienter, som er progressive, med MM karakteriseret ved Deletion 17p eller translokation (4;14) Uønskede karyotypiske abnormiteter STUDIEDESIGN Overordnet design. Dette studie er et multicenter, åbent, enkeltarm, fase 2-studie af pomalidomid og dexamethason i recidiverende eller refraktære MM-patienter med deletion 17p og translokation (4;14). Berettigede patienter skal have en progressiv, recidiverende eller refraktær MM, en deletion 17p og/eller translokation (4;14) ved brug af FISH-teknik og en målbar sygdom. Der er ingen eskaleringsdosisundersøgelse, den maksimale tolererede dosis er allerede blevet bestemt i tidligere fase 1-2 eskaleringsdosisundersøgelser som 4 mg/dag på dag 1 til 21 i en 28 dages cyklus. Den foreslåede dosis af dexamethason betragtes som standard. Patienterne vil modtage pomalidomid- og dexamethason-regimen indtil progression. Denne undersøgelse vil i sidste ende forbedre tiden til sygdomsprogression og responsrater uden yderligere toksicitet sammenlignet med andre tilgængelige regimer i denne undergruppe af patienter med myelom karakteriseret med en ugunstig prognose.

Regime Pomalidomid 4 mg/dag, oral indgift, fra dag 1 til 21 pr. 28 dages cyklus Dexamethason 40 mg ugentlig, oral indgift, på dag 1, 8, 15, 22 pr. 28 dages cyklus for patienter under 75 år, og 20 mg én gang ugentlig oral administration pr. 28 dages cyklus for patienter i alderen 75 år og derover.

Indtil progression enten tilbagefald eller refraktær.

Potentielt kvalificerede patienter og informeret om deres rettigheder og hvordan man opnår undersøgelsen vil underskrive informeret samtykke, før de gennemgår undersøgelsesrelaterede procedurer. Patienter vil gennemgå screeningsvurderinger for protokollens egnethed inden for 28 dage efter randomisering.

For alle patienter, der deltager i denne undersøgelse, vil undersøgelsesbesøg og serielle målinger af sikkerhed og effekt blive udført på månedsbasis i de første 12 måneder og derefter på 2-måneders basis. Tumorrespons, inklusive progressiv sygdom, vil blive vurderet i henhold til IMWG-kriterierne. Alvoren af ​​bivirkninger vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 3.0. I denne undersøgelse vil et centralt laboratorium analysere serum- og urinproteinelektroforesetests (myelom [M]-proteinniveauer), serum- og urinimmunfikseringsundersøgelser (CHRU Lille). FISH cytogenetic vil blive udført i Nantes for alle patienter i undersøgelsen.

Effektvurderinger vil finde sted på månedsbasis (28 dage, betegnet som studiedag) i de første 12 måneder og derefter på 2-måneders basis, uanset den aktuelle cyklusdag, og kan udføres inden for 3 dage til dag ét af cyklussen . Undersøgelse af vitale tegn og præstationsstatus ønskes på studiedagen.

Undersøgelsesdag 1 af åben-label behandling vil finde sted den dag, patienten starter pomalidomid-dexamethason-kuren. Dette regime gives oralt for de 2 testede terapeutiske midler. Det fuldstændige blodtal (celle) vil blive overvåget mindst hver 7. dag (ugentlig) under den første cyklus. Det vil også blive overvåget på den første dag i hver cyklus derefter.

Anbefalet samtidig behandling. Al medicin (receptpligtig og ikke-receptpligtig), behandlinger og terapier taget fra 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsen til den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, skal registreres i sagsrapporten. Eventuelle behandlinger eller terapier, der anvendes til at behandle en alvorlig bivirkning, der opstår inden for 28 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet, skal også dokumenteres.

Derudover vil alle patienter få profylaktisk antitrombotisk behandling, enten aspirin dagligt (kommerciel forsyning), hvis patienten ikke tidligere har haft trombosehændelser eller lavmolekylært heparin i henhold til hospitalets retningslinjer eller lægens præference. Al profylaktisk antitrombotisk behandling, medmindre det er kontraindiceret i henhold til hospitalets retningslinjer eller lægens præference, skal registreres. Alle patienter vil blive overvåget for tegn og symptomer på venøs tromboembolisme, mens de er på Pomalidomid.

Anvendelse af hæmatopoietiske vækstfaktorer er tilladt under undersøgelsen. Brugen af ​​bisfosfonater er tilladt under hele undersøgelsen efter investigators skøn.

Andre behandlinger, der anses for nødvendige for patientens velbefindende, kan administreres efter investigatorens skøn. Disse terapier kan omfatte antibiotika, analgetika, antihistaminer eller anden medicin og transfusioner af røde blodlegemer, blodplader eller frisk frosset plasma givet for at hjælpe med håndteringen af ​​komplikationer forbundet med myelomatose eller behandling heraf.

Forbudt samtidig behandling Samtidig brug af sargramostim, andre anti-cancer-terapier, inklusive thalidomid, eller andre forsøgsmidler er ikke tilladt, mens forsøgspersoner modtager studielægemidlet. Behovet for strålebehandling anses for at være behandlingssvigt. Der er dog en undtagelse (dvs. patienter, der får lov til at forblive i behandlingsfasen af ​​undersøgelsen) for strålebehandling til et patologisk fraktursted for at forbedre knogleheling eller for at behandle smerter efter fraktur, der er modstandsdygtige over for narkotiske analgetika, fordi patologiske knoglebrud ikke i sig selv opfylder et kriterium for sygdomsprogression Afslutning af studiebehandling. Patienter kan fortsætte undersøgelsesbehandlingen, indtil Progression udvikler sig (sidste undersøgelses lægemiddelindtagelse af pomalidomid-dexamethason-regimen), på hvilket tidspunkt de vil gennemføre et behandlingsafbrydelsesbesøg som skitseret i tabel 2.

Opfølgning. Ved seponering af pomalidomid-dexamethason-undersøgelsesbehandling på grund af progression eller en anden årsag, vil patienterne blive vurderet i 28 dage. Alvorlige bivirkninger vil fortsat blive indsamlet på patienter i løbet af de første 28 dage i opfølgningen. FCBP vil have en sidste graviditetstest 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis de har regelmæssige eller ingen menstruationscyklusser; eller 14 og 28 dage efter den sidste dosis, hvis menstruationscyklussen er uregelmæssig. Derudover vil patienter, der er afbrudt fra undersøgelsesbehandling, blive fulgt for overordnet overlevelse og efterfølgende MM-behandlingsregimer.

Patienter, der afbryder behandlingen af ​​andre årsager end Progression, vil have respons bestemt indtil Progression eller indtil start af yderligere myelombehandling.

Alle patienter vil have overlevelsesdata indtastet i Case Report Form efter progression sammen med efterfølgende myelombehandlinger.

Dosisafbrydelse og modifikation. Dosisafbrydelse og reduktion for pomalidomid-dexamethason-regimen vil blive givet.

UDVIKLINGSFASE 2 STUDIEPRODUKTER Dette er et enkeltarms fase 2 studie. Hver patient vil modtage 28 dages cyklusser med pomalidomid- og dexamethasonbehandling indtil progression, enten tilbagefald eller refraktær.

Pomalidomid 4 mg/dag, oral indgift, fra dag 1 til 21 pr. 28 dages cyklus Dexamethason 40 mg ugentlig, oral indgift, på dag 1, 8, 15, 22 pr. 28 dages cyklus for patienter under 75 år og 20 mg en gang om ugen oral vej pr. 28 dages cyklus for patienter i alderen 75 år og derover.

Dosistilpasning vil blive givet inden for protokollen