Efeitos da pomalidomida e da dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo com Del 17p ou t (4;14) (IFM2010-02)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO. O mieloma múltiplo (MM) é uma doença incurável caracterizada pelo acúmulo de plasmócitos clonais na medula óssea [1]. A sobrevida global média para pacientes com mieloma é de aproximadamente 4-5 anos, e o MM continua sendo uma doença incurável. Apesar das abordagens de tratamento de linha de frente, a doença eventualmente recai. Embora os pacientes com doença recidivante possam obter respostas a terapias antimieloma subsequentes, a duração da resposta diminui com recaídas sucessivas até o desenvolvimento de doença resistente. Até recentemente, a sobrevida média após recaída após a terapia de indução era de aproximadamente um ano. As recentes aprovações da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA de terapias com bortezomibe (2003) e combinação de lenalidomida mais dexametasona (2006) para o tratamento de MM previamente tratado forneceram opções terapêuticas eficazes que dão aos pacientes com MM recidivante ou refratário a perspectiva de prolongamento da doença geral e tempos de sobrevida livre de progressão [2-4].

Embora a introdução de novos agentes no procedimento de transplante autólogo em pacientes com menos de 65 anos ou no regime de Melfalano Prednisona em pacientes idosos tenha melhorado significativamente as taxas de resposta e os tempos de sobrevida, o MM é uma doença heterogênea com desfechos divergentes impulsionados pelas características biológicas, especialmente características citogenéticas [5, 6]. Vários estudos demonstraram que a característica citogenética detectada por hibridização fluorescente in situ (FISH) foi um dos marcadores prognósticos mais poderosos no MM, especialmente a presença de deleção de 17p13 (del17p) [6, 7] e translocação t (4;14) [6, 7] que representam aproximadamente 20% a 25% dos pacientes da série [8]. As anormalidades cromossômicas del(17p) e t(4;14) estão associadas a uma sobrevida livre de progressão pobre e uma sobrevida global mais curta em pacientes com MM recém-diagnosticados tratados com quimioterapia tradicional... A conclusão de estudos recentes foi que ainda existe uma clara necessidade médica não atendida para novas opções terapêuticas adicionais para o tratamento de MM com del17p et(4;14) e que novos agentes devem ser propostos mais cedo na evolução do paciente.

A pomalidomida pertence aos compostos imunomoduladores dos quais a talidomida é o composto parental e a lenalidomida o agente aprovado mais recentemente [14]. É derivado da talidomida e compartilha várias propriedades farmacológicas benéficas com a talidomida. A eficácia da talidomida tem sido limitada por efeitos adversos, que incluem sedação, neuropatia, constipação e trombose venosa profunda. Esse perfil de toxicidade parece estar relacionado à dose e à duração, que têm o potencial de aumentar a potência e reduzir a toxicidade. Ao modificar a estrutura da talidomida através da adição de um grupo amino na posição 4 do anel ftaloil, foi gerada a pomalidomida.

… Um estudo aberto randomizado de fase 2 de 2 modalidades de pomalidomida mais dexametasona em baixa dose em pacientes com mieloma múltiplo refratário a lenalidomida e bortezomibe foi conduzido. Este estudo foi direcionado a pacientes com MM sintomáticos e progressivos após pelo menos dois ciclos de lenalidomida e dois ciclos de bortezomibe (separadamente ou em combinação). Este estudo fornece mais evidências de que a pomalidomida não apresenta resistência cruzada com a lenalidomida e sugere que pode fornecer benefícios para pacientes que tiveram recaída após outras novas terapias. Esses dados demonstraram que a pomalidomida tem eficácia significativa no MM e pode ser administrada com segurança a pacientes com mieloma.

FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO. Há um número crescente de pacientes com anormalidades cariotípicas adversas, como del17p e t(4;14), que requerem novas opções terapêuticas para melhorar a sobrevida livre de progressão e, finalmente, a sobrevida global. Com base em estudos recentes, levantamos a hipótese de que esses pacientes podem se beneficiar da combinação de pomalidomida e dexametasona. Portanto, projetamos um estudo multicêntrico aberto de Fase II de Pomalidomida e Dexametasona em pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante Progressivo ou refratário com deleção 17p ou translocação (4;14) Anormalidades cariotípicas adversas. Este estudo determinará o perfil de eficácia e toxicidade da pomalidomida e da dexametasona em pacientes com fatores prognósticos adversos determinados por anormalidades cariotípicas adversas e que precisam desesperadamente de novas terapêuticas. Este estudo será conduzido de acordo com a "boa prática clínica" e todos os requisitos regulamentares aplicáveis, incluindo, quando aplicável, a versão de 2008 da Declaração de Helsinque.

INDICAÇÃO DO ESTUDO Em pacientes com MM recidivante e refratário, que são progressivos, com MM caracterizado por deleção 17p ou translocação (4;14) Anormalidades cariotípicas adversas DESENHO DO ESTUDO Desenho geral. Este estudo é multicêntrico, aberto, de braço único, estudo de fase 2 de pomalidomida e dexametasona em pacientes com MM recidivante ou refratário com deleção 17p e translocação (4;14). Os pacientes elegíveis devem ter um MM progressivo, recidivante ou refratário, uma deleção 17p e/ou translocação (4;14) usando a técnica FISH e uma doença mensurável. Não há estudo de escalonamento de dose, a Dose Máxima Tolerada já foi determinada em estudos anteriores de escalonamento de dose de fase 1-2 como 4 mg/dia no dia 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. A dose proposta de dexametasona é considerada padrão. Os pacientes receberão o regime de pomalidomida e dexametasona até a progressão. Este estudo acabará por melhorar o tempo de progressão da doença e as taxas de resposta, sem toxicidade adicional, em comparação com outros regimes disponíveis, neste subgrupo de pacientes com mieloma caracterizado com prognóstico adverso.

Esquema Pomalidomida 4mg/dia, via oral, do dia 1 ao 21 por ciclo de 28 dias Dexametasona 40mg semanalmente, via oral, no dia 1, 8, 15, 22 por ciclo de 28 dias para pacientes com menos de 75 anos, e 20 mg uma vez via oral semanal por ciclo de 28 dias para pacientes com 75 anos ou mais.

Até a progressão recaída ou refratária.

Pacientes potencialmente elegíveis e informados sobre seus direitos e como realizar o estudo assinarão um consentimento informado antes de serem submetidos a qualquer procedimento relacionado ao estudo. Os pacientes serão submetidos a avaliações de triagem para elegibilidade do protocolo dentro de 28 dias após a randomização.

Para todos os pacientes que se inscreverem neste estudo, as visitas do estudo e medições seriadas de segurança e eficácia serão realizadas mensalmente durante os primeiros 12 meses e, a partir de então, a cada 2 meses. A resposta do tumor, incluindo doença progressiva, será avaliada de acordo com os critérios do IMWG. A gravidade dos eventos adversos será classificada de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 3.0. Neste estudo, um laboratório central analisará testes de eletroforese de proteínas séricas e urinárias (níveis de proteína [M] de mieloma), estudos de imunofixação sérica e urinária (CHRU Lille). A citogenética FISH será realizada em Nantes para todos os pacientes do estudo.

As avaliações de eficácia ocorrerão mensalmente (28 dias, designado como Dia de Estudo) durante os primeiros 12 meses e depois 2 meses depois disso, independentemente do dia do ciclo atual, e podem ser realizadas dentro de 3 dias até o primeiro dia do ciclo . O estudo dos sinais vitais e do estado de desempenho é solicitado no Dia do Estudo.

O Dia 1 do Estudo de Tratamento Aberto ocorrerá no dia em que o paciente iniciar o regime de pomalidomida-dexametasona. Este regime é administrado por via oral para os 2 agentes terapêuticos testados. a contagem sanguínea completa (células) será monitorada pelo menos a cada 7 dias (semanalmente) durante o primeiro ciclo. Ele também será monitorado no primeiro dia de cada ciclo subsequente.

Terapia concomitante recomendada. Todos os medicamentos (prescritos e não prescritos), tratamentos e terapias tomados 28 dias antes do início do estudo até a última dose do medicamento do estudo devem ser registrados no formulário de relato de caso. Quaisquer tratamentos ou terapias usados ​​para tratar um Evento Adverso Grave que ocorra dentro de 28 dias após a descontinuação do medicamento do estudo também devem ser documentados.

Além disso, todos os pacientes receberão tratamento antitrombótico profilático, seja aspirina diariamente (fornecimento comercial) se o paciente não tiver histórico prévio de eventos de trombose ou heparina de baixo peso molecular de acordo com as diretrizes do hospital ou preferência do médico. Todo tratamento antitrombótico profilático, a menos que contraindicado de acordo com as diretrizes do hospital ou preferência do médico, deve ser registrado. Todos os pacientes serão monitorados quanto a sinais e sintomas de tromboembolismo venoso durante o uso de pomalidomida.

O uso de fatores de crescimento hematopoiéticos é permitido durante o estudo. O uso de bisfosfonatos é permitido ao longo do estudo, a critério do investigador.

Outras terapias consideradas necessárias para o bem-estar do paciente poderão ser administradas a critério do Investigador. Essas terapias podem incluir antibióticos, analgésicos, anti-histamínicos ou outros medicamentos e transfusões de glóbulos vermelhos, plaquetas ou plasma fresco congelado administrados para auxiliar no tratamento de complicações associadas ao mieloma múltiplo ou à sua terapia.

Terapia concomitante proibida O uso concomitante de sargramostim, outras terapias anticancerígenas, incluindo talidomida ou outros agentes em investigação não é permitido enquanto os indivíduos estiverem recebendo o medicamento do estudo. A necessidade de radioterapia é considerada uma falha do tratamento. No entanto, uma exceção (isto é, pacientes autorizados a permanecer na fase de tratamento do estudo) é feita para radioterapia em um local de fratura patológica para melhorar a cicatrização óssea ou para tratar a dor pós-fratura refratária a analgésicos narcóticos devido a fraturas ósseas patológicas não preenchem por si só um critério para a progressão da doença Tratamento de fim de estudo. Os pacientes podem continuar o tratamento do estudo até que a Progressão se desenvolva (última ingestão do medicamento do estudo do regime de pomalidomida-dexametasona), momento em que eles completarão uma visita de Descontinuação do Tratamento, conforme descrito na Tabela 2.

Seguir. Após a descontinuação do tratamento do estudo pomalidomida-dexametasona para Progressão ou qualquer outro motivo, os pacientes serão avaliados por 28 dias. Os Eventos Adversos Graves continuarão a ser coletados nos pacientes durante os primeiros 28 dias de Acompanhamento. FCBP fará um teste de gravidez final 28 dias após a última dose do medicamento do estudo se tiver ciclos menstruais regulares ou inexistentes; ou 14 e 28 dias após a última dose se os ciclos menstruais forem irregulares. Além disso, os pacientes que forem descontinuados do tratamento do estudo serão acompanhados quanto à sobrevida global e subseqüentes regimes de tratamento de MM.

Os pacientes que descontinuarem o tratamento por outro motivo que não a Progressão terão a resposta determinada até a Progressão ou até o início da terapia adicional para mieloma.

Todos os pacientes terão dados de sobrevivência inseridos no Formulário de Relato de Caso após a progressão, juntamente com os tratamentos subseqüentes de mieloma.

Interrupção e Modificação da Dose. A interrupção e redução da dose para o regime de pomalidomida-dexametasona serão fornecidas.

PRODUTOS DO ESTUDO DE FASE DE DESENVOLVIMENTO 2 Este é um estudo de fase 2 de braço único. Cada paciente receberá ciclos de 28 dias de tratamento com Pomalidomida e Dexametasona até a progressão, recaída ou refratária.

Pomalidomida 4mg/dia, via oral, do dia 1 ao 21 por ciclo de 28 dias Dexametasona 40mg semanalmente, via oral, no dia 1, 8, 15, 22 por ciclo de 28 dias para pacientes com menos de 75 anos e 20 mg uma vez por semana via oral por ciclo de 28 dias para pacientes com 75 anos ou mais.

A adaptação da dose será fornecida dentro do protocolo