Effets du pomalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple avec Del 17p ou t (4 ; 14) (IFM2010-02)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION. Le myélome multiple (MM) est une maladie incurable caractérisée par l'accumulation de plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse [1]. La survie globale médiane des patients atteints de myélome est d'environ 4 à 5 ans et le MM reste une maladie incurable. Malgré les approches de traitement de première ligne, la maladie finit par rechuter. Alors que les patients atteints d'une maladie en rechute peuvent obtenir des réponses aux thérapies antimyélome ultérieures, la durée de la réponse diminue avec les rechutes successives jusqu'à ce que la maladie résistante se développe. Jusqu'à récemment, la survie médiane après une rechute après un traitement d'induction était d'environ un an. Les récentes approbations par la Food and Drug Administration des États-Unis du bortézomib (2003) et de l'association lénalidomide plus dexaméthasone (2006) pour le traitement du MM précédemment traité ont fourni des options thérapeutiques efficaces qui offrent aux patients atteints de MM récidivant ou réfractaire la perspective d'une prolongation de la durée globale et temps de survie sans progression [2-4].

Bien que l'introduction de nouveaux agents dans la procédure de greffe autologue chez les patients de moins de 65 ans ou dans le régime Melphalan Prednisone chez les patients âgés ait considérablement amélioré les taux de réponse et les temps de survie, le MM est une maladie hétérogène avec des résultats divergents en fonction des caractéristiques biologiques, notamment les caractéristiques cytogénétiques [5, 6]. Diverses études ont démontré que la caractéristique cytogénétique telle que détectée par l'hybridation fluorescente in situ (FISH) était l'un des marqueurs pronostiques les plus puissants dans le MM, en particulier la présence d'une délétion de 17p13 (del17p) [6, 7] et d'une translocation t(4;14) [6, 7] qui représentent environ 20 à 25 % des patients de la série [8]. Les anomalies chromosomiques del(17p) et t(4;14) sont associées à une faible survie sans progression et à une survie globale plus courte chez les patients MM nouvellement diagnostiqués traités par chimiothérapie traditionnelle… La conclusion d'études récentes était qu'il existe toujours un besoin médical clair non satisfait pour de nouvelles options thérapeutiques supplémentaires pour le traitement du MM avec del17p et t(4;14) et que de nouveaux agents devraient être proposés plus tôt dans l'évolution du patient.

Le pomalidomide appartient aux composés immunomodulateurs dont le thalidomide est le composé parent et le lénalidomide l'agent le plus récemment approuvé [14]. Il est dérivé de la thalidomide et partage un certain nombre de propriétés pharmacologiques bénéfiques avec la thalidomide. L'efficacité de la thalidomide a été limitée par des effets indésirables, notamment la sédation, la neuropathie, la constipation et la thrombose veineuse profonde. Ce profil de toxicité semble lié à la dose et à la durée, qui ont le potentiel d'une puissance améliorée et d'une toxicité réduite. En modifiant la structure du thalidomide par l'ajout d'un groupe amino en position 4 du cycle phtaloyle, le pomalidomide a été généré.

… Une étude ouverte randomisée de phase 2 portant sur 2 modalités de pomalidomide plus dexaméthasone à faible dose chez des patients atteints de myélome multiple, réfractaires au lénalidomide et au bortézomib a été menée. Cette étude s'adressait aux patients atteints de MM symptomatique et évolutif après au moins deux cycles de lénalidomide et deux cycles de bortézomib (soit séparément, soit en association). Cette étude fournit une preuve supplémentaire que le pomalidomide n'a pas de résistance croisée avec le lénalidomide et suggère qu'il peut être bénéfique pour les patients qui ont rechuté après d'autres nouveaux traitements. Ces données ont démontré que le pomalidomide a une efficacité significative dans le MM et peut être administré en toute sécurité aux patients atteints de myélome.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE. Il existe un nombre croissant de patients présentant des anomalies caryotypiques indésirables, telles que del17p et t(4;14), qui nécessitent de nouvelles options thérapeutiques pour améliorer la survie sans progression et, finalement, la survie globale. Sur la base d'études récentes, nous avons émis l'hypothèse que ces patients pourraient bénéficier de l'association du pomalidomide et de la dexaméthasone. Nous avons donc conçu une étude multicentrique ouverte de phase II sur le pomalidomide et la dexaméthasone chez des patients atteints de myélome multiple en rechute progressive ou réfractaire avec délétion 17p ou translocation (4;14) anomalies caryotypiques indésirables. Cette étude déterminera le profil d'efficacité et de toxicité du pomalidomide et de la dexaméthasone chez les patients présentant des facteurs pronostiques défavorables déterminés à l'aide d'anomalies caryotypiques indésirables et qui ont désespérément besoin de nouvelles thérapies. Cette étude sera menée conformément aux "bonnes pratiques cliniques" et à toutes les exigences réglementaires applicables, y compris, le cas échéant, la version 2008 de la Déclaration d'Helsinki.

INDICATION DE L'ÉTUDE Chez les patients atteints de MM récidivant et réfractaire, qui sont progressifs, avec un MM caractérisé par une délétion 17p ou une translocation (4;14) Anomalies caryotypiques indésirables CONCEPTION DE L'ÉTUDE Conception globale. Cette étude est une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, de phase 2 portant sur le pomalidomide et la dexaméthasone chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaires avec délétion 17p et translocation (4 ; 14). Les patients éligibles doivent avoir un MM progressif, récidivant ou réfractaire, une délétion 17p et/ou une translocation (4;14) utilisant la technique FISH et une maladie mesurable. Il n'y a pas d'étude d'escalade de dose, la dose maximale tolérée a déjà été déterminée dans les études de dose d'escalade de phase 1-2 précédentes à 4 mg/jour du jour 1 au jour 21 d'un cycle de 28 jours. La dose proposée de dexaméthasone est considérée comme standard. Les patients recevront le régime pomalidomide et dexaméthasone jusqu'à la progression. Cette étude améliorera éventuellement le temps jusqu'à la progression de la maladie et les taux de réponse, sans toxicité supplémentaire, par rapport aux autres schémas thérapeutiques disponibles, dans ce sous-groupe de patients atteints de myélome caractérisé par un pronostic défavorable.

Schéma posologique Pomalidomide 4 mg/jour, voie orale, du jour 1 au jour 21 par cycle de 28 jours Dexaméthasone 40 mg hebdomadaire, voie orale, aux jours 1, 8, 15, 22 par cycle de 28 jours pour les patients âgés de moins de 75 ans, et 20 mg une fois voie orale hebdomadaire par cycle de 28 jours pour les patients âgés de 75 ans et plus.

Jusqu'à progression soit rechute soit réfractaire.

Les patients potentiellement éligibles et informés de leurs droits et de la manière de réaliser l'étude signeront un consentement éclairé avant de subir toute procédure liée à l'étude. Les patients subiront des évaluations de dépistage pour l'éligibilité au protocole dans les 28 jours suivant la randomisation.

Pour tous les patients qui s'inscrivent à cette étude, des visites d'étude et des mesures en série de l'innocuité et de l'efficacité seront effectuées sur une base mensuelle pendant les 12 premiers mois, puis sur une base de 2 mois par la suite. La réponse tumorale, y compris la progression de la maladie, sera évaluée selon les critères IMWG. La gravité des événements indésirables sera classée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 3.0. Dans cette étude, un laboratoire central analysera les tests d'électrophorèse des protéines sériques et urinaires (taux de myélome [M]-protéine), les études d'immunofixation sérique et urinaire (CHRU Lille). Une cytogénétique FISH sera réalisée à Nantes pour tous les patients de l'étude.

Les évaluations d'efficacité auront lieu sur une base mensuelle (28 jours, désignés comme jour d'étude) pendant les 12 premiers mois, puis sur une base de 2 mois par la suite, quel que soit le jour du cycle en cours, et peuvent être effectuées dans un délai de 3 jours au premier jour du cycle. . L'étude des signes vitaux et de l'état de la performance est demandée lors de la journée d'étude.

Le jour 1 de l'étude du traitement en ouvert aura lieu le jour où le patient commence le régime pomalidomide-dexaméthasone. Ce régime est administré par voie orale pour les 2 agents thérapeutiques testés. la formule sanguine (cellule) complète sera surveillée au moins tous les 7 jours (hebdomadairement) pendant le premier cycle. Il sera également surveillé au premier jour de chaque cycle par la suite.

Thérapie concomitante recommandée. Tous les médicaments (sur ordonnance et sans ordonnance), les traitements et les thérapies pris à partir de 28 jours avant le début de l'étude jusqu'à la dernière dose du médicament à l'étude doivent être enregistrés dans le formulaire de rapport de cas. Tous les traitements ou thérapies utilisés pour traiter un événement indésirable grave qui se produisent dans les 28 jours suivant l'arrêt du médicament à l'étude doivent également être documentés.

De plus, tous les patients recevront un traitement anti-thrombotique prophylactique, soit de l'aspirine quotidiennement (fourniture commerciale) si le patient n'a pas d'antécédents de thrombose, soit de l'héparine de bas poids moléculaire selon les directives de l'hôpital ou la préférence du médecin. Tout traitement antithrombotique prophylactique, sauf contre-indication selon les directives de l'hôpital ou la préférence du médecin, doit être enregistré. Tous les patients seront surveillés pour détecter les signes et symptômes de thromboembolie veineuse pendant qu'ils sont sous pomalidomide.

L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques est autorisée pendant l'étude. L'utilisation de bisphosphonates est autorisée tout au long de l'étude à la discrétion de l'investigateur.

D'autres thérapies jugées nécessaires au bien-être du patient peuvent être administrées à la discrétion de l'investigateur. Ces traitements peuvent inclure des antibiotiques, des analgésiques, des antihistaminiques ou d'autres médicaments et des transfusions de globules rouges, de plaquettes ou de plasma frais congelé administrés pour aider à la prise en charge des complications associées au myélome multiple ou à son traitement.

Traitement concomitant interdit L'utilisation concomitante de sargramostim, d'autres traitements anticancéreux, y compris la thalidomide, ou d'autres agents expérimentaux n'est pas autorisée pendant que les sujets reçoivent le médicament à l'étude de l'étude. La nécessité d'une radiothérapie est considérée comme un échec thérapeutique. Cependant, une exception (c'est-à-dire les patients autorisés à rester dans la phase de traitement de l'étude) est faite pour la radiothérapie sur un site de fracture pathologique pour améliorer la cicatrisation osseuse ou pour traiter la douleur post-fracture qui est réfractaire aux analgésiques narcotiques parce que fractures osseuses pathologiques ne remplissent pas par eux-mêmes un critère de progression de la maladie Traitement de fin d'étude. Les patients peuvent poursuivre le traitement de l'étude jusqu'à ce qu'une progression se développe (dernière prise de médicament à l'étude du régime pomalidomide-dexaméthasone), moment auquel ils effectueront une visite d'arrêt du traitement, comme indiqué dans le tableau 2.

Suivi. À l'arrêt du traitement de l'étude pomalidomide-dexaméthasone pour progression ou pour toute autre raison, les patients seront évalués pendant 28 jours. Les événements indésirables graves continueront d'être collectés sur les patients pendant les 28 premiers jours du suivi. FCBP aura un test de grossesse final 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude si elle a des cycles menstruels réguliers ou inexistants ; ou 14 et 28 jours après la dernière dose si les cycles menstruels sont irréguliers. De plus, les patients qui sont interrompus du traitement à l'étude seront suivis pour la survie globale et les schémas thérapeutiques ultérieurs de traitement du MM.

Les patients qui interrompent le traitement pour une raison autre que la progression auront une réponse déterminée jusqu'à la progression ou jusqu'au début d'un traitement ultérieur du myélome.

Tous les patients auront des données de survie saisies dans le formulaire de rapport de cas après la progression, ainsi que les traitements ultérieurs du myélome.

Interruption et modification de dose. L'interruption et la réduction de la dose pour le régime pomalidomide-dexaméthasone seront fournies.

PRODUITS DE L'ÉTUDE DE LA PHASE DE DÉVELOPPEMENT 2 Il s'agit d'une étude de phase 2 à un seul bras. Chaque patient recevra des cycles de traitement de 28 jours de pomalidomide et de dexaméthasone jusqu'à progression, soit en rechute, soit réfractaire.

Pomalidomide 4 mg/jour, voie orale, du jour 1 au jour 21 par cycle de 28 jours Dexaméthasone 40 mg par semaine, voie orale, aux jours 1, 8, 15, 22 par cycle de 28 jours pour les patients âgés de moins de 75 ans, et 20 mg une fois par semaine voie orale par cycle de 28 jours pour les patients âgés de 75 ans et plus.

L'adaptation de la dose sera fournie dans le cadre du protocole