Wpływ pomalidomidu i deksametazonu na pacjentów ze szpiczakiem mnogim z Del 17p lub t (4;14) (IFM2010-02)

TŁO I UZASADNIENIE. Szpiczak mnogi (MM) jest nieuleczalną chorobą, która charakteryzuje się gromadzeniem klonalnych komórek plazmatycznych w szpiku kostnym [1]. Mediana całkowitego przeżycia pacjentów ze szpiczakiem wynosi około 4-5 lat, a MM pozostaje chorobą nieuleczalną. Pomimo podejścia do pierwszej linii leczenia, choroba ostatecznie nawraca. Chociaż pacjenci z nawrotem choroby mogą uzyskać odpowiedź na kolejne terapie przeciwszpiczakowe, czas trwania odpowiedzi zmniejsza się wraz z kolejnymi nawrotami, aż do rozwinięcia się opornej choroby. Do niedawna mediana przeżycia po nawrocie po terapii indukcyjnej wynosiła około jednego roku. Niedawne zezwolenia amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków na bortezomib (2003) i leczenie skojarzone lenalidomidem z deksametazonem (2006) w leczeniu wcześniej leczonego szpiczaka mnogiego dostarczyły skutecznych opcji terapeutycznych, które dają pacjentom z nawracającym lub opornym na leczenie MM perspektywę przedłużenia ogólnego i czas przeżycia bez progresji choroby [2-4].

Chociaż wprowadzenie nowych środków do procedury autologicznego przeszczepu u pacjentów w wieku poniżej 65 lat lub do schematu melfalan-prednizon u pacjentów w podeszłym wieku znacznie poprawiło odsetek odpowiedzi i czas przeżycia, MM jest chorobą heterogenną o rozbieżnych wynikach wynikających z cech biologicznych, zwłaszcza cechy cytogenetyczne [5, 6]. Różne badania wykazały, że cechy cytogenetyczne wykrywane metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) były jednym z najsilniejszych markerów prognostycznych w MM, zwłaszcza obecność delecji 17p13 (del17p) [6, 7] i translokacji t(4;14) [6, 7], które stanowią około 20% do 25% pacjentów w serii [8]. Aberracje chromosomalne del(17p) i t(4;14) są związane ze słabym przeżyciem wolnym od progresji i krótszym całkowitym przeżyciem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim leczonych tradycyjną chemioterapią… Wnioski z ostatnich badań były takie, że nadal istnieje niezaspokojona potrzeba medyczna dla dodatkowych nowych opcji terapeutycznych w leczeniu szpiczaka mnogiego za pomocą del17p i t(4;14) oraz że nowe środki powinny być proponowane na wcześniejszym etapie ewolucji pacjenta.

Pomalidomid należy do związków immunomodulujących, wśród których talidomid jest związkiem macierzystym, a lenalidomid ostatnio zarejestrowanym środkiem [14]. Pochodzi z talidomidu i ma szereg korzystnych właściwości farmakologicznych z talidomidem. Skuteczność talidomidu została ograniczona przez działania niepożądane, które obejmują uspokojenie polekowe, neuropatię, zaparcia i zakrzepicę żył głębokich. Ten profil toksyczności wydaje się być powiązany z dawką i czasem trwania, które mają potencjał poprawy siły działania i zmniejszonej toksyczności. Modyfikując strukturę talidomidu poprzez dodanie grupy aminowej w pozycji 4 pierścienia ftaloilowego, otrzymano pomalidomid.

… Przeprowadzono randomizowane, otwarte badanie fazy 2 dotyczące 2 metod leczenia pomalidomidem i małą dawką deksametazonu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, opornym zarówno na lenalidomid, jak i bortezomib. Badanie to było skierowane do pacjentów z MM, u których wystąpiły objawy i postęp choroby po co najmniej dwóch cyklach lenalidomidu i dwóch cyklach bortezomibu (osobno lub w skojarzeniu). Badanie to dostarcza dalszych dowodów na to, że pomalidomid nie wykazuje oporności krzyżowej z lenalidomidem i sugeruje, że może on przynieść korzyści pacjentom, u których doszło do nawrotu choroby po innych nowatorskich terapiach. Dane te wykazały, że pomalidomid ma znaczną skuteczność w szpiczaku mnogim i może być bezpiecznie podawany pacjentom ze szpiczakiem.

UZASADNIENIE STUDIÓW. Wzrasta liczba pacjentów z niekorzystnymi nieprawidłowościami kariotypowymi, takimi jak del17p i t(4;14), co wymaga nowych opcji terapeutycznych w celu poprawy przeżycia wolnego od progresji i ostatecznie całkowitego przeżycia. Na podstawie ostatnich badań postawiliśmy hipotezę, że ci pacjenci mogą odnieść korzyści z połączenia pomalidomidu i deksametazonu. Dlatego zaprojektowaliśmy wieloośrodkowe otwarte badanie fazy II dotyczące stosowania pomalidomidu i deksametazonu u pacjentów z postępującym nawrotem lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim z delecją 17p lub translokacją (4;14) niekorzystnymi nieprawidłowościami kariotypowymi. Badanie to określi profil skuteczności i toksyczności pomalidomidu i deksametazonu u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi określonymi na podstawie niekorzystnych nieprawidłowości kariotypowych i którzy rozpaczliwie potrzebują nowych terapii. Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z „dobrą praktyką kliniczną” i wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi, w tym, w stosownych przypadkach, wersją Deklaracji Helsińskiej z 2008 roku.

WSKAZANIA DO BADANIA U pacjentów z nawracającym i opornym na leczenie MM, którzy postępują, z MM charakteryzującym się delecją 17p lub translokacją (4;14) Niekorzystne nieprawidłowości kariotypowe PROJEKT BADANIA Ogólny projekt. Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 2 pomalidomidu i deksametazonu u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim z delecją 17p i translokacją (4;14). Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć postępujący, nawracający lub oporny na leczenie MM, delecję 17p i/lub translokację (4;14) przy użyciu techniki FISH oraz mierzalną chorobę. Nie ma badania zwiększania dawki, maksymalna tolerowana dawka została już określona w poprzednich badaniach faz 1-2 zwiększania dawki na 4 mg/dobę w dniach od 1 do 21 28-dniowego cyklu. Proponowaną dawkę deksametazonu uważa się za standardową. Pacjenci będą otrzymywać schemat pomalidomidu i deksametazonu aż do wystąpienia progresji. To badanie ostatecznie poprawi czas do progresji choroby i odsetek odpowiedzi, bez dodatkowej toksyczności, w porównaniu z innymi dostępnymi schematami, w tej podgrupie pacjentów ze szpiczakiem charakteryzującym się niekorzystnym rokowaniem.

Schemat Pomalidomid 4 mg/dobę, droga doustna, od dnia 1 do 21 w cyklu 28-dniowym Deksametazon 40 mg tygodniowo, droga doustna, w dniach 1, 8, 15, 22 w cyklu 28-dniowym dla pacjentów w wieku poniżej 75 lat oraz 20 mg raz cotygodniowa droga doustna w 28-dniowym cyklu dla pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Do czasu progresji albo nawrót, albo oporność.

Potencjalnie kwalifikujący się pacjenci, poinformowani o swoich prawach i sposobach przeprowadzenia badania, podpiszą świadomą zgodę przed poddaniem się jakimkolwiek procedurom związanym z badaniem. Pacjenci zostaną poddani ocenie przesiewowej pod kątem kwalifikowalności do protokołu w ciągu 28 dni od randomizacji.

W przypadku wszystkich pacjentów włączonych do tego badania wizyty studyjne i seryjne pomiary bezpieczeństwa i skuteczności będą przeprowadzane co miesiąc przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie co 2 miesiące. Odpowiedź guza, w tym postępująca choroba, zostanie oceniona zgodnie z kryteriami IMWG. Nasilenie zdarzeń niepożądanych zostanie ocenione zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka w wersji 3.0. W tym badaniu laboratorium centralne przeanalizuje testy elektroforetyczne białek surowicy i moczu (poziomy [M] szpiczaka), badania immunofiksacji surowicy i moczu (CHRU Lille). Cytogenetyka FISH zostanie przeprowadzona w Nantes dla wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu.

Oceny skuteczności będą przeprowadzane co miesiąc (28 dni, określanych jako dzień badania) przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie co 2 miesiące, niezależnie od bieżącego dnia cyklu, i mogą być przeprowadzane w ciągu 3 dni przed pierwszym dniem cyklu . Badanie parametrów życiowych i stanu sprawności jest wymagane w dniu badania.

Dzień 1 badania otwartego leczenia będzie miał miejsce w dniu rozpoczęcia przez pacjenta schematu leczenia pomalidomidem-deksametazonem. Ten schemat jest podawany drogą doustną dla 2 testowanych środków terapeutycznych. pełna morfologia krwi (komórki) będzie monitorowana co najmniej co 7 dni (co tydzień) podczas pierwszego cyklu. Będzie również monitorowany pierwszego dnia każdego następnego cyklu.

Zalecana terapia towarzysząca. Wszystkie leki (na receptę i bez recepty), zabiegi i terapie przyjmowane od 28 dni przed rozpoczęciem badania do ostatniej dawki badanego leku muszą być odnotowane w formularzu opisu przypadku. Należy również udokumentować wszelkie zabiegi lub terapie zastosowane w leczeniu poważnego zdarzenia niepożądanego, które wystąpiło w ciągu 28 dni od odstawienia badanego leku.

Ponadto wszyscy pacjenci otrzymają profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, codziennie aspirynę (dostępna w handlu), jeśli u pacjenta nie występowały wcześniej przypadki zakrzepicy lub heparynę drobnocząsteczkową, zgodnie z wytycznymi szpitala lub preferencjami lekarza. Każde profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, o ile nie jest przeciwwskazane zgodnie z wytycznymi szpitala lub preferencjami lekarza, musi być odnotowane. Podczas przyjmowania pomalidomidu wszyscy pacjenci będą monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Podczas badania dozwolone jest stosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Stosowanie bisfosfonianów jest dozwolone w całym badaniu według uznania badacza.

Inne terapie uznane za niezbędne dla dobrego samopoczucia pacjenta mogą być stosowane według uznania Badacza. Terapie te mogą obejmować antybiotyki, leki przeciwbólowe, leki przeciwhistaminowe lub inne leki oraz transfuzje krwinek czerwonych, płytek krwi lub świeżo mrożonego osocza, podawane w celu pomocy w leczeniu powikłań związanych ze szpiczakiem mnogim lub jego terapią.

Zabronione leczenie skojarzone Jednoczesne stosowanie sargramostymu, innych terapii przeciwnowotworowych, w tym talidomidu, lub innych badanych leków jest niedozwolone, gdy uczestnicy otrzymują badany lek. Konieczność radioterapii uważa się za niepowodzenie leczenia. Jednak wyjątek (tj. pacjenci mogą pozostać w fazie leczenia badania) dotyczy radioterapii patologicznego miejsca złamania w celu przyspieszenia gojenia kości lub leczenia bólu po złamaniu, który jest oporny na narkotyczne środki przeciwbólowe, ponieważ patologiczne złamania kości same w sobie nie spełniają kryterium progresji choroby. Koniec badania. Pacjenci mogą kontynuować leczenie w ramach badania do czasu wystąpienia progresji (ostatnie przyjęcie badanego leku w schemacie pomalidomid-deksametazon), kiedy to zakończą wizytę w celu przerwania leczenia, jak przedstawiono w Tabeli 2.

Podejmować właściwe kroki. Po przerwaniu leczenia badanego pomalidomidem-deksametazonem z powodu progresji lub z jakiegokolwiek innego powodu, pacjenci będą oceniani przez 28 dni. Poważne zdarzenia niepożądane będą nadal zbierane od pacjentów w ciągu pierwszych 28 dni okresu kontrolnego. FCBP zostaną poddane ostatecznemu testowi ciążowemu 28 dni po ostatniej dawce badanego leku, jeśli mają regularne cykle miesiączkowe lub nie mają ich wcale; lub 14 i 28 dni po ostatniej dawce, jeśli cykle miesiączkowe są nieregularne. Ponadto pacjenci, którzy przerwali leczenie w ramach badania, będą obserwowani pod kątem przeżycia całkowitego i kolejnych schematów leczenia szpiczaka mnogiego.

Pacjenci, którzy zakończą leczenie z innego powodu niż Progresja, będą mieli określoną odpowiedź do czasu Progresji lub do rozpoczęcia dalszego leczenia szpiczaka.

Wszyscy pacjenci będą mieli dane dotyczące przeżycia w formularzu opisu przypadku po wystąpieniu progresji wraz z kolejnymi metodami leczenia szpiczaka.

Przerwanie dawki i modyfikacja. Zapewnione zostanie przerwanie podawania i zmniejszenie dawki w schemacie pomalidomid-deksametazon.

PRODUKTY BADAWCZE 2. FAZY ROZWOJU Jest to jednoramienne badanie fazy 2. Każdy pacjent otrzyma 28-dniowe cykle leczenia pomalidomidem i deksametazonem aż do progresji, nawrotu lub oporności.

Pomalidomid 4 mg/dobę, droga doustna, od dnia 1 do 21 w cyklu 28-dniowym Deksametazon 40 mg tygodniowo, droga doustna, w dniach 1, 8, 15, 22 w cyklu 28-dniowym dla pacjentów w wieku poniżej 75 lat oraz 20 mg raz w tygodniu droga doustna w cyklu 28-dniowym dla pacjentów w wieku 75 lat i starszych.

Dostosowanie dawki zostanie zapewnione w ramach protokołu