Tivantinib 和 Bevacizumab 治疗转移性或无法通过手术切除的实体瘤患者
2017年10月11日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
Tivantinib 加贝伐珠单抗的 I 期研究
该 I 期试验研究了 tivantinib 与贝伐单抗一起用于治疗实体瘤已经扩散到身体其他部位或无法通过手术切除的患者时的副作用和最佳剂量。
Tivantinib 可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
单克隆抗体，如贝伐珠单抗，可以通过靶向某些细胞以不同方式阻止肿瘤生长。
贝伐珠单抗还可以通过阻断流向肿瘤的血液来阻止癌症的生长。
将 tivantinib 与贝伐珠单抗一起使用可能会更好地治疗肿瘤细胞。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体贝伐珠单抗联合变构 met 原癌基因 (MET) 抑制剂 tivantinib 在晚期实体瘤患者中的推荐 II 期剂量 (RP2D)。
次要目标：
I. 描述根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 4.0 评估的与贝伐单抗联合 tivantinib 相关的剂量限制性毒性 (DLT) 和其他毒性。
二。记录贝伐珠单抗联合 tivantinib 对晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性。
三、确定在晚期实体瘤患者中与贝伐珠单抗联合给药时 tivantinib 的药代动力学。
四、对所有受试者进行细胞色素 P450 家族 2、亚家族 C、多肽 19 (CYP2C19) 基因分型，并与药代动力学和毒性相关联。
五、评估贝伐珠单抗加替瓦替尼对肝细胞生长因子（HGF）-MET信号通路（HGF、HGF激活剂[HGFA]）和VEGF信号通路（VEGF A、B、C、D和胎盘生长因子）血浆成分的影响[PIGF]）。
六。评估研究治疗前后的组织（肿瘤和皮肤）蛋白质生物标志物，包括 MET、磷酸 MET^酪氨酸 (Tyr)1349 和磷酸粘着斑激酶 (FAK)^Tyr861。
七。通过定量生物标志物成像氟脱氧葡萄糖 F 18 (F-18 FDG) 正电子发射断层扫描 (PET) 和磁共振 (MRI) 对愿意参与成像评估的受试者的较小样本（最多 15 个）评估早期治疗反应UPCI 12-096。
大纲：这是一项 tivantinib 的剂量递增研究。
患者在第 -15 天、第 1 天和第 15 天（仅疗程 1 的第 -15 天）在 30-90 分钟内静脉注射贝伐单抗 (IV)，并在第 1-28 天每天两次 (BID) 口服 (PO) 替万替尼。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
完成研究治疗后，对患者进行为期 4 周的随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
12
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Pennsylvania
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Hershey、Pennsylvania、美国、17033-0850
- Penn State Milton S Hershey Medical Center
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤恶性肿瘤（不包括肺鳞状细胞癌），并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
- 患者必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST)（1.1 版）可测量或可评估的疾病
- 只要患者的血糖水平通过抗糖尿病药物得到良好控制（空腹 =< 150 mg/dL），目前对 II 型糖尿病的诊断就符合条件
- 患者必须能够吞服药丸并且胃肠道吸收无明显损害
对既往治疗没有限制：
- 允许预先使用贝伐珠单抗
- 允许先前使用 MET 或 HGF 抑制剂进行治疗
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态必须 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- 预期寿命必须大于3个月
- 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 总胆红素 =< 1.5 X 机构正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 机构 ULN
- 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的患者，血清或血浆肌酐 =< 1.5 X 机构 ULN 或肌酐清除率 >= 60 mL/min
- 尿蛋白 =< +1 现场尿液分析/尿液试纸；如果尿液试纸 > +1，则 24 小时尿蛋白必须 =< 1 G/24 小时（小时）
- 有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 tivantinib 给药后 4 个月内使用充分的避孕措施
- 方案治疗开始后 7 天内尿液或血清妊娠试验阴性（针对未接受双侧卵巢切除术或子宫切除术的女性患者）
- 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书
- 患者必须有可用的存档肿瘤组织（福尔马林固定、石蜡包埋）以提交块或未染色的载玻片
排除标准：
- 在研究药物开始前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、单克隆抗体治疗或放疗的患者，或不良事件未解决至 1 级或神经病变未解决至 =< 2 级的患者由于 4 周前服用药物
- 方案治疗开始后 3 个月内发生重大出血或血栓事件
- 6 周内进行过大手术或未愈合的伤口
- 在方案治疗开始后 2 周内接受过激酶抑制剂治疗的患者
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 已知的中枢神经系统 (CNS) 疾病，但已治疗的脑转移除外；经治疗的脑转移被定义为在治疗至少 3 个月后不需要持续使用类固醇并且没有进展或出血的证据，通过临床检查和脑成像（磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）确定； （允许使用稳定剂量的非酶诱导抗惊厥药）；脑转移瘤的治疗可能包括全脑放疗 (WBRT)、放射外科手术（RS；伽玛刀、直线加速器 [LINAC] 或等效物）或主治医师认为合适的组合；在第 1 天之前的 3 个月内接受神经外科切除术或脑活检治疗的 CNS 转移患者将被排除在外
- 归因于与 tivantinib 或 bevacizumab 或中国仓鼠卵巢细胞具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- Tivantinib 被 CYP2C19 代谢，并在较小程度上被细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 代谢； CYP2C19 和 CYP3A4 的抑制剂和/或诱导剂或其他底物可能会改变 tivantinib 的代谢和因此的总体药代动力学；虽然没有明确排除这些细胞色素 P450 同工酶的抑制剂/诱导剂，但研究人员应该意识到，同时服用这些药物可能会改变 tivantinib 的暴露；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、精神疾病/会限制对研究要求的遵守的社交情况
患有临床显着心血管疾病（包括以下任何一种）的患者被排除在外：
- 高血压控制不当 (HTN)（收缩压 [SBP] > 160 mmHg 和/或舒张压 [DBP] > 90 mmHg，尽管服用了抗高血压药物）
- 方案治疗开始后 6 个月内有脑血管意外 (CVA) 史
- 方案治疗开始后 6 个月内发生心肌梗死或不稳定型心绞痛
- 纽约心脏协会 II 级或更严重的充血性心力衰竭
- 严重且控制不当的心律失常
- 严重的血管疾病（例如 显着主动脉瘤、主动脉夹层病史）
- 有临床意义的外周血管疾病
- 未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT) 或肺栓塞 (PE) 或 DVT/PE 已接受治疗性抗凝治疗少于 6 周
- 研究药物首次给药前 8 周内咯血超过 2.5 mL（1/2 茶匙）的病史
- 孕妇被排除在本研究之外，如果母亲接受 tivantinib 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于贝伐珠单抗
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（贝伐珠单抗、tivantinib）
患者在第 -15 天、第 1 天和第 15 天（第 -15 天，仅第 1 天）接受贝伐珠单抗静脉注射超过 30-90 分钟，并在第 1-28 天接受 tivantinib PO BID。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
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相关研究
相关研究
鉴于IV
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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Tivantinib 和贝伐珠单抗组合的 RP2D，定义为根据美国国家癌症研究所 (NCI) CTCAE v4.0 分级的剂量限制毒性 (DLT) 率最接近 1/6 的剂量水平
大体时间：最多 28 天
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最多 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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酶联免疫吸附测定血浆中 HGF、HGFA、VEGF 和 PIGF 的变化
大体时间：到第 15 天的基线当然 1
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测量治疗前后的血浆并通过Wilcoxon符号秩检验进行比较。
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到第 15 天的基线当然 1
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免疫组织化学检测皮肤组织 MET、FAK、AKT、STAT3 的变化
大体时间：到第 15 天的基线当然 1
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治疗前后的皮肤生物标志物将通过Wilcoxon符号秩检验进行测量和比较。
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到第 15 天的基线当然 1
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由 RECIST 评估的临床缓解率
大体时间：完成研究治疗后最多 4 周
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将计算临床反应率并提供相应的 95% 精确置信区间。
肿瘤大小相对于基线的百分比变化将通过瀑布图呈现。
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完成研究治疗后最多 4 周
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根据 NCI CTCAE v4.0 分级的与治疗可能、可能或明确相关的不良事件发生率
大体时间：完成研究治疗后最多 4 周
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将为每个患者记录每个感兴趣类别的最大毒性等级，并且汇总结果将按类别和等级制成表格。
将逐个描述所有 DLT 和其他严重（3 级或更高）毒性事件；描述将包括剂量水平和任何相关的基线数据。
将列出患者接受的周期数和任何剂量减少的统计数据。
CYP2C19 突变携带者的毒性概况将在样本量允许的情况下通过精确测试进行总结并与非携带者进行比较。
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完成研究治疗后最多 4 周
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Tivantinib 与贝伐珠单抗联合给药时的药代动力学 (PK)
大体时间：在第 1、2 和 15 天当然 1
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CYP2C19 突变携带者的 PK 结果将在样本量允许时通过精确测试进行总结并与非携带者进行比较。
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在第 1、2 和 15 天当然 1
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Leonard Appleman、University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年12月6日
初级完成 (实际的)
2016年5月24日
研究完成 (实际的)
2016年5月24日
研究注册日期
首次提交
2012年12月11日
首先提交符合 QC 标准的
2012年12月11日
首次发布 (估计)
2012年12月13日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年10月12日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年10月11日
最后验证
2017年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
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