Tivantinib och Bevacizumab vid behandling av patienter med solida tumörer som är metastaserande eller inte kan avlägsnas genom kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad malignitet i solid tumör (exklusive skivepitelcancer i lungan) som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva
• Patienter måste ha mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (version 1.1)
• Nuvarande diagnos av typ II-diabetes mellitus är berättigad så länge som patientens glukosnivåer är välkontrollerade (fasta =< 150 mg/dL) med antidiabetisk medicin
• Patienter måste kunna svälja piller och ingen signifikant försämring av gastrointestinal absorption

• Det finns inga restriktioner för tidigare behandling:

  • Tidigare bevacizumab är tillåtet
  • Tidigare behandling med hämmare av MET eller HGF är tillåten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus måste vara =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Den förväntade livslängden måste vara längre än 3 månader
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell ULN
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 X institutionell ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN
• Urinprotein =< +1 på plats urinanalys/urinsticka; om urinsticka > +1 måste en 24-timmars urin för protein vara =< 1 G/24 timme (tim)
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av tivantinib
• Negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar efter start av protokollbehandling (för kvinnliga patienter som inte har genomgått bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienterna måste ha tillgänglig arkivtumörvävnad (formalinfixerad, paraffininbäddad) för inlämning av block eller ofärgade objektglas

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått kemoterapi, monoklonal antikroppsbehandling eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan studieläkemedel påbörjades eller de som har biverkningar som inte lösts till grad 1 eller neuropati som inte har lösts till =< grad 2 på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Större hemorragisk eller trombotisk händelse inom 3 månader efter start av protokollbehandling
• Större operation inom 6 veckor eller icke-läkande sår
• Patienter som har fått behandling med kinashämmare inom 2 veckor efter påbörjad protokollbehandling
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Känd sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) förutom behandlade hjärnmetastaser; behandlade hjärnmetastaser definieras som att de inte har något pågående behov av steroider och inga tecken på progression eller blödning efter behandling i minst 3 månader, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]); (stabil dos av icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel är tillåtna); behandling av hjärnmetastaser kan inkludera strålbehandling av hela hjärnan (WBRT), strålkirurgi (RS; Gamma Knife, linjäraccelerator [LINAC] eller motsvarande) eller en kombination som den behandlande läkaren anser vara lämplig; patienter med CNS-metastaser som behandlats med neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi utförd inom 3 månader före dag 1 kommer att uteslutas
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som tivantinib eller bevacizumab, eller äggstocksceller från kinesisk hamster
• Tivantinib metaboliseras av CYP2C19, och i mindre utsträckning cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4); metabolismen och följaktligen den övergripande farmakokinetiken för tivantinib kan förändras av hämmare och/eller inducerare eller andra substrat för CYP2C19 och CYP3A4; Även om hämmare/inducerare av dessa cytokrom P450-isoenzymer inte är specifikt uteslutna, bör utredare vara medvetna om att exponeringen av tivantinib kan förändras vid samtidig administrering av dessa läkemedel; som en del av inskrivningen/informerat samtycke, kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav

• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande, exkluderas:

  • Otillräckligt kontrollerad hypertoni (HTN) (systoliskt blodtryck [SBP] > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck [DBP] > 90 mmHg trots antihypertensiv medicin)
  • Anamnes på cerebrovaskulär olycka (CVA) inom 6 månader efter påbörjad protokollbehandling
  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader efter start av protokollbehandling
  • New York Heart Association grad II eller högre kronisk hjärtsvikt
  • Allvarlig och otillräckligt kontrollerad hjärtarytmi
  • Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. betydande aortaaneurysm, historia av aortadissektion)
  • Kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
  • Obehandlad djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE) eller DVT/PE som har behandlats med terapeutisk antikoagulering i mindre än 6 veckor
• Historik med hemoptys över 2,5 ml (1/2 tesked) inom 8 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie och amning bör avbrytas om mamman behandlas med tivantinib; dessa potentiella risker kan även gälla bevacizumab
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade