Tivantinib en Bevacizumab bij de behandeling van patiënten met solide tumoren die uitgezaaid zijn of niet operatief kunnen worden verwijderd

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit van een solide tumor hebben (exclusief plaveiselcelcarcinoom van de longen) die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Patiënten moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (versie 1.1)
• De huidige diagnose van diabetes mellitus type II komt in aanmerking zolang de glucosespiegels van de patiënt goed onder controle zijn (nuchter = < 150 mg/dL) met antidiabetica
• Patiënten moeten in staat zijn om pillen door te slikken en geen significante verslechtering van de gastro-intestinale absorptie

• Er zijn geen beperkingen op eerdere therapie:

  • Voorafgaande bevacizumab is toegestaan
  • Voorafgaande therapie met remmers van MET of HGF is toegestaan
• De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) moet =< 2 zijn (Karnofsky >= 60%)
• De levensverwachting moet langer zijn dan 3 maanden
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionele ULN
• Serum- of plasmacreatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF creatinineklaring >= 60 ml/min voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
• Urine-eiwit =< +1 ter plekke urineonderzoek/urinepeilstok; als urine-peilstok > +1, moet een 24-uurs urine voor eiwit =< 1 G/24 uur (uur) zijn
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van tivantinib
• Negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na aanvang van protocoltherapie (voor vrouwelijke patiënten die geen bilaterale ovariëctomie of hysterectomie hebben ondergaan)
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen
• Patiënten moeten beschikken over gearchiveerd tumorweefsel (formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed) voor indiening van blokken of ongekleurde objectglaasjes

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, therapie met monoklonale antilichamen of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen of patiënten bij wie bijwerkingen niet zijn opgelost tot graad 1 of neuropathie niet is verdwenen tot =< graad 2 vanwege middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Ernstige hemorragische of trombotische gebeurtenis binnen 3 maanden na aanvang van de protocoltherapie
• Grote operatie binnen 6 weken of niet-genezende wonden
• Patiënten die kinaseremmertherapie hebben gekregen binnen 2 weken na aanvang van de protocoltherapie
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Bekende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), behalve behandelde hersenmetastasen; behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als het hebben van geen voortdurende behoefte aan steroïden en geen bewijs van progressie of bloeding na behandeling gedurende ten minste 3 maanden, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging [MRI] of computertomografie [CT]); (stabiele dosis niet-enzyminducerende anti-epileptica zijn toegestaan); behandeling van hersenmetastasen kan bestaan ​​uit radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT), radiochirurgie (RS; Gamma Knife, lineaire versneller [LINAC] of gelijkwaardig) of een combinatie die door de behandelend arts passend wordt geacht; patiënten met CZS-metastasen behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1 worden uitgesloten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als tivantinib of bevacizumab, of aan eierstokcellen van de Chinese hamster
• Tivantinib wordt gemetaboliseerd door CYP2C19 en in mindere mate door cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4); het metabolisme en bijgevolg de algehele farmacokinetiek van tivantinib kan worden veranderd door remmers en/of inductoren of andere substraten van CYP2C19 en CYP3A4; hoewel remmers/inductoren van deze cytochroom P450-iso-enzymen niet specifiek zijn uitgesloten, dienen onderzoekers zich ervan bewust te zijn dat de blootstelling aan tivantinib kan veranderen door de gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende, zijn uitgesloten:

  • Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (HTN) (systolische bloeddruk [SBP] > 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk [DBP] > 90 mmHg ondanks antihypertensiva)
  • Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (CVA) binnen 6 maanden na aanvang van protocoltherapie
  • Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na aanvang van de protocoltherapie
  • New York Heart Association graad II of hoger congestief hartfalen
  • Ernstige en onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen
  • Ernstige vasculaire ziekte (bijv. significant aorta-aneurysma, voorgeschiedenis van aortadissectie)
  • Klinisch significante perifere vaatziekte
  • Onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) of DVT/PE die minder dan 6 weken is behandeld met therapeutische antistolling
• Geschiedenis van bloedspuwing van meer dan 2,5 ml (1/2 theelepel) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie en borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met tivantinib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op bevacizumab
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking