A tivantinib és a bevacizumab olyan szilárd daganatos betegek kezelésében, akik metasztatikusak vagy műtéttel nem távolíthatók el

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú szolid tumorral kell rendelkezniük (kivéve a tüdő laphámsejtes karcinómáját), amely áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések
• A betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) alapján (1.1-es verzió)
• A II-es típusú diabetes mellitus jelenlegi diagnózisa mindaddig elfogadható, amíg a beteg glükózszintje jól kontrollált (éhgyomri = < 150 mg/dl) antidiabetikus gyógyszerekkel.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére, és nem kell jelentős mértékben károsodniuk a gyomor-bélrendszeri felszívódásban

• Nincsenek korlátozások a korábbi terápiára vonatkozóan:

  • Előzetes bevacizumab megengedett
  • A MET- vagy HGF-gátlókkal végzett előzetes kezelés megengedett
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapotának =< 2-nek kell lennie (Karnofsky >= 60%)
• A várható élettartamnak 3 hónapnál hosszabbnak kell lennie
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek
• Szérum vagy plazma kreatinin = az intézményi ULN 1,5-szöröse VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc azoknál a betegeknél, akiknél a kreatininszint az intézményi ULN 1,5-szerese
• Vizeletfehérje =< +1 a helyszíni vizeletvizsgálat/vizeletmérő pálca alapján; ha a vizeletmérő pálca > +1, a 24 órás fehérje vizeletnek =< 1 G/24 óra (óra) kell lennie
• A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a tivantinib beadása után 4 hónappal
• Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a protokoll terápia megkezdését követő 7 napon belül (olyan nőbetegeknél, akiknél nem estek át kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot
• A blokkok vagy festetlen tárgylemezek benyújtásához a betegeknek rendelkezniük kell archivális daganatszövettel (formalinnal fixált, paraffinba ágyazott)

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akiknél 4 héten belül kemoterápiát, monoklonális antitest-terápiát vagy sugárkezelést kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 hétig) a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt, vagy akiknél a nemkívánatos események nem szűntek meg 1-es fokozatra, vagy a neuropátia nem szűnt meg =< 2-es fokozatra több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatt
• Súlyos vérzéses vagy trombózisos esemény a protokollterápia megkezdését követő 3 hónapon belül
• Nagy műtét 6 héten belül vagy nem gyógyuló sebek
• Azok a betegek, akik kinázgátló kezelésben részesültek a protokollterápia megkezdését követő 2 héten belül
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• ismert központi idegrendszeri (CNS) betegség, kivéve a kezelt agyi metasztázisokat; a kezelt agyi áttéteket úgy határozzák meg, hogy a klinikai vizsgálat és az agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT]) alapján legalább 3 hónapig tartó kezelés után nincs folyamatos szükségletük szteroidra, és nincs bizonyíték a progresszióra vagy a vérzésre; (enzim-indukáló antikonvulzív szerek stabil dózisa megengedett); az agyi metasztázisok kezelése magában foglalhatja a teljes agyi sugárterápiát (WBRT), a sugársebészetet (RS; Gamma Knife, lineáris gyorsító [LINAC] vagy azzal egyenértékű) vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt; Az 1. napot megelőző 3 hónapon belül idegsebészeti reszekcióval vagy agybiopsziával kezelt központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• A tivantinibhez vagy a bevacizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, vagy a kínai hörcsög petefészek sejtjeinek tulajdonítható allergiás reakciók története
• A tivantinibet a CYP2C19 metabolizálja, és kisebb mértékben a citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4); a tivantinib metabolizmusát és ennek következtében általános farmakokinetikáját a CYP2C19 és CYP3A4 inhibitorai és/vagy induktorai vagy egyéb szubsztrátjai megváltoztathatják; bár ezen citokróm P450 izoenzimek inhibitorai/induktorai nincsenek kifejezetten kizárva, a vizsgálóknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a tivantinib-expozíció megváltozhat e gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatos vagy aktív fertőzést, pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést

• A klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek, beleértve a következők bármelyikét, nem tartoznak ide:

  • Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (HTN) (a szisztolés vérnyomás [SBP] > 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás [DBP] > 90 Hgmm, a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ellenére)
  • Cerebrovascularis baleset (CVA) a kórelőzményben a protokollterápia megkezdését követő 6 hónapon belül
  • Szívinfarktus vagy instabil angina a protokollterápia megkezdését követő 6 hónapon belül
  • New York Heart Association II fokozatú vagy nagyobb pangásos szívelégtelenség
  • Súlyos és nem megfelelően kontrollált szívritmuszavar
  • Jelentős érrendszeri betegségek (pl. jelentős aorta aneurizma, aorta disszekció anamnézisében)
  • Klinikailag jelentős perifériás érbetegség
  • Kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia (PE) vagy DVT/PE, amelyet terápiás véralvadásgátlóval kezeltek kevesebb mint 6 hétig
• 2,5 ml-t (1/2 teáskanál) meghaladó hemoptysis az anamnézisben a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 8 héten belül
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, és a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát tivantinibbel kezelik; ezek a lehetséges kockázatok a bevacizumabra is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak