Tivantinib e Bevacizumab nel trattamento di pazienti con tumori solidi che sono metastatici o non possono essere rimossi chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore maligno solido istologicamente confermato (escluso il carcinoma a cellule squamose del polmone) che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• I pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (versione 1.1)
• L'attuale diagnosi di diabete mellito di tipo II è ammissibile a condizione che i livelli di glucosio del paziente siano ben controllati (a digiuno = < 150 mg/dL) con farmaci antidiabetici
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole e non devono essere compromessi in modo significativo nell'assorbimento gastrointestinale

• Non ci sono restrizioni sulla terapia precedente:

  • Il precedente bevacizumab è consentito
  • È consentita una precedente terapia con inibitori di MET o HGF
• Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve essere =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• L'aspettativa di vita deve essere superiore a 3 mesi
• Emoglobina >= 9,0 g/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 X limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 X ULN istituzionale
• Creatinina sierica o plasmatica =< 1,5 X ULN istituzionale O clearance della creatinina >= 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale
• Proteine ​​urinarie =< +1 analisi delle urine in loco/dipstick urinario; se il dipstick urinario > +1, un'urina delle 24 ore per le proteine ​​deve essere =< 1 G/24 ore (ora)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di tivantinib
• Test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio della terapia protocollare (per pazienti di sesso femminile che non sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I pazienti devono disporre di tessuto tumorale disponibile in archivio (fissato in formalina, incluso in paraffina) per la presentazione di blocchi o vetrini non colorati

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima dell'inizio dei farmaci in studio o coloro che hanno eventi avversi non risolti a un grado 1 o neuropatia non risolta a =<grado 2 a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• - Evento emorragico o trombotico maggiore entro 3 mesi dall'inizio della terapia del protocollo
• Chirurgia maggiore entro 6 settimane o ferite che non guariscono
• Pazienti che hanno ricevuto una terapia con inibitori della chinasi entro 2 settimane dall'inizio della terapia del protocollo
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC) ad eccezione delle metastasi cerebrali trattate; le metastasi cerebrali trattate sono definite come senza necessità continua di steroidi e nessuna evidenza di progressione o emorragia dopo il trattamento per almeno 3 mesi, come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]); (è consentita una dose stabile di anticonvulsivanti non induttori enzimatici); il trattamento per le metastasi cerebrali può includere la radioterapia dell'intero cervello (WBRT), la radiochirurgia (RS; Gamma Knife, acceleratore lineare [LINAC] o equivalente) o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante; saranno esclusi i pazienti con metastasi del SNC trattati mediante resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale eseguita entro 3 mesi prima del giorno 1
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tivantinib o bevacizumab o a cellule ovariche di criceto cinese
• Tivantinib è metabolizzato dal CYP2C19 e, in misura minore, dal citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); il metabolismo e di conseguenza la farmacocinetica complessiva di tivantinib potrebbero essere alterati da inibitori e/o induttori o altri substrati di CYP2C19 e CYP3A4; mentre gli inibitori/induttori di questi isoenzimi del citocromo P450 non sono specificamente esclusi, i ricercatori devono essere consapevoli che l'esposizione a tivantinib può essere alterata dalla somministrazione concomitante di questi farmaci; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Sono esclusi i pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Ipertensione non adeguatamente controllata (HTN) (pressione arteriosa sistolica [SBP] > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica [DBP] > 90 mmHg nonostante i farmaci antipertensivi)
  • Storia di accidente cerebrovascolare (CVA) entro 6 mesi dall'inizio della terapia del protocollo
  • Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi dall'inizio della terapia protocollare
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association
  • Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
  • Malattie vascolari significative (ad es. aneurisma aortico significativo, anamnesi di dissezione aortica)
  • Malattia vascolare periferica clinicamente significativa
  • Trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP) non trattata o TVP/EP che è stata trattata con anticoagulanti terapeutici per meno di 6 settimane
• Storia di emottisi superiore a 2,5 ml (1/2 cucchiaino) entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio e l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con tivantinib; questi potenziali rischi possono valere anche per bevacizumab
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei