Tivantinib a bevacizumab v léčbě pacientů se solidními nádory, které jsou metastázující nebo je nelze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou malignitu solidního tumoru (s výjimkou spinocelulárního karcinomu plic), která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (verze 1.1)
• Současná diagnóza diabetes mellitus typu II je způsobilá, pokud jsou hladiny glukózy u pacienta dobře kontrolovány (nalačno = < 150 mg/dl) pomocí antidiabetických léků
• Pacienti musí být schopni polykat pilulky a nesmí být významně narušena gastrointestinální absorpce

• Neexistují žádná omezení pro předchozí terapii:

  • Předchozí bevacizumab je povolen
  • Předchozí léčba inhibitory MET nebo HGF je povolena
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musí být =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života musí být delší než 3 měsíce
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový nebo plazmatický kreatinin =< 1,5 násobek ústavní ULN NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN
• Protein v moči =< +1 na místě analýzy moči/moči na měrku; pokud močová měrka > +1, 24hodinová moč na přítomnost bílkovin musí být =< 1 G/24 hodin (h)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání tivantinibu
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů od zahájení protokolární terapie (pro pacientky, které nepodstoupily bilaterální ooforektomii nebo hysterektomii)
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat
• Pacienti musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň (fixovanou ve formalínu, zalitou v parafínu) pro předložení bloků nebo nebarvených sklíček

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, terapii monoklonálními protilátkami nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před zahájením léčby léčivy ve studii, nebo ti, u kterých se nežádoucí příhody nevyřešily na stupeň 1 nebo neuropatie neustoupila na =< stupeň 2 kvůli činidlům podaným před více než 4 týdny
• Závažná hemoragická nebo trombotická příhoda do 3 měsíců od zahájení protokolární terapie
• Velká operace do 6 týdnů nebo nehojící se rány
• Pacienti, kteří dostali léčbu inhibitorem kinázy do 2 týdnů od zahájení protokolární terapie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Známé onemocnění centrálního nervového systému (CNS) kromě léčených mozkových metastáz; léčené mozkové metastázy jsou definovány tak, že nemají žádnou trvalou potřebu steroidů a žádné známky progrese nebo krvácení po léčbě po dobu alespoň 3 měsíců, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (magnetická rezonance [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]); (je povolena stabilní dávka antikonvulziv neindukujících enzymy); léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku (WBRT), radiochirurgii (RS; Gamma Knife, lineární urychlovač [LINAC] nebo ekvivalent) nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou; pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 3 měsíců před 1. dnem budou vyloučeni
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tivantinib nebo bevacizumab nebo buňkám vaječníků čínského křečka
• Tivantinib je metabolizován CYP2C19 a v menší míře cytochromem P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4); metabolismus a následně celková farmakokinetika tivantinibu mohou být změněny inhibitory a/nebo induktory nebo jinými substráty CYP2C19 a CYP3A4; zatímco inhibitory/induktory těchto izoenzymů cytochromu P450 nejsou specificky vyloučeny, zkoušející by si měli být vědomi toho, že expozice tivantinibu může být změněna současným podáváním těchto léků; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně některého z následujících, jsou vyloučeni:

  • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (HTN) (systolický krevní tlak [SBP] > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak [DBP] > 90 mmHg navzdory antihypertenzní léčbě)
  • Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP) do 6 měsíců od zahájení protokolární terapie
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od zahájení protokolární terapie
  • New York Heart Association stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
  • Významné cévní onemocnění (např. významné aneuryzma aorty, anamnéza aortální disekce)
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév
  • Neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) nebo DVT/PE, která byla léčena terapeutickou antikoagulací po dobu kratší než 6 týdnů
• Anamnéza hemoptýzy přesahující 2,5 ml (1/2 čajové lžičky) během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny a kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena tivantinibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na bevacizumab
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí