Tiwantynib i bewacyzumab w leczeniu pacjentów z guzami litymi z przerzutami lub niemożliwymi do usunięcia chirurgicznego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie złośliwy guz lity (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego płuc), który daje przerzuty lub nie nadaje się do resekcji i w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) (wersja 1.1)
• Obecna diagnoza cukrzycy typu II jest kwalifikowana, o ile poziom glukozy u pacjenta jest dobrze kontrolowany (na czczo = < 150 mg/dl) za pomocą leków przeciwcukrzycowych
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki i nie mogą występować istotne zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego

• Nie ma ograniczeń co do wcześniejszej terapii:

  • Dozwolone jest wcześniejsze podanie bewacyzumabu
  • Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia inhibitorami MET lub HGF
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia musi być większa niż 3 miesiące
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub osoczu =< 1,5 x GGN w placówce LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce
• Białko w moczu =< +1 w analizie moczu na miejscu/pasku testowym; jeśli wskaźnik poziomu moczu > +1, 24-godzinny mocz dla białka musi być =< 1 G/24 godziny (godz.)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania tiwantynibu
• Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia protokołu leczenia (dla pacjentek, które nie przeszły obustronnego wycięcia jajników lub histerektomii)
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci muszą mieć dostępną archiwalną tkankę guza (utrwaloną w formalinie, zatopioną w parafinie) w celu przedłożenia bloczków lub niebarwionych szkiełek

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub ci, u których zdarzenia niepożądane nie zmniejszyły się do stopnia 1 lub neuropatia nie zmniejszyła się do stopnia =< stopień 2 z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej
• Poważne zdarzenie krwotoczne lub zakrzepowe w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem
• Poważna operacja w ciągu 6 tygodni lub niegojące się rany
• Pacjenci, którzy otrzymali terapię inhibitorem kinazy w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Znana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z wyjątkiem leczonych przerzutów do mózgu; leczone przerzuty do mózgu definiuje się jako takie, które nie wymagają ciągłej terapii sterydami i nie wykazują oznak progresji lub krwotoku po leczeniu przez co najmniej 3 miesiące, co potwierdzono badaniem klinicznym i obrazowaniem mózgu (rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]); (dozwolona jest stabilna dawka leków przeciwdrgawkowych nieindukujących enzymów); leczenie przerzutów do mózgu może obejmować radioterapię całego mózgu (WBRT), radiochirurgię (RS; Gamma Knife, akcelerator liniowy [LINAC] lub równoważny) lub kombinację, którą lekarz prowadzący uzna za odpowiednią; pacjenci z przerzutami do OUN leczeni resekcją neurochirurgiczną lub biopsją mózgu wykonaną w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem zostaną wykluczeni
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do tiwantynibu lub bewacyzumabu lub komórek jajnika chomika chińskiego
• Tiwantynib jest metabolizowany przez CYP2C19 iw mniejszym stopniu cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4); inhibitory i (lub) induktory lub inne substraty CYP2C19 i CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm, aw konsekwencji ogólną farmakokinetykę tiwantynibu; chociaż inhibitory/induktory tych izoenzymów cytochromu P450 nie są wyraźnie wykluczone, badacze powinni mieć świadomość, że ekspozycja na tiwantynib może ulec zmianie w wyniku jednoczesnego podania tych leków; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Wykluczeni są pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (HTN) (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] > 90 mmHg pomimo leków przeciwnadciśnieniowych)
  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia według protokołu
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association
  • Poważna i niewłaściwie kontrolowana arytmia serca
  • Poważna choroba naczyniowa (np. znaczny tętniak aorty, rozwarstwienie aorty w wywiadzie)
  • Klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych
  • Nieleczona zakrzepica żył głębokich (ZŻG) lub zatorowość płucna (ZP) lub ZŻG/ZP leczona terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez mniej niż 6 tygodni
• Historia krwioplucia powyżej 2,5 ml (1/2 łyżeczki) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, a karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona tiwantynibem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć bewacyzumabu
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się