Tivantinib y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos metastásicos o que no se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un tumor maligno sólido histológicamente confirmado (excluyendo el carcinoma de células escamosas de pulmón) que sea metastásico o irresecable y para el cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión 1.1)
• El diagnóstico actual de diabetes mellitus tipo II es elegible siempre que los niveles de glucosa del paciente estén bien controlados (en ayunas = < 150 mg/dL) con medicación antidiabética
• Los pacientes deben poder tragar pastillas y no tener un deterioro significativo en la absorción gastrointestinal.

• No hay restricciones en la terapia previa:

  • Se permite bevacizumab previo
  • Se permite la terapia previa con inhibidores de MET o HGF
• El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) debe ser =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• La esperanza de vida debe ser mayor a 3 meses
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN institucional
• Creatinina sérica o plasmática =< 1,5 X ULN institucional O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional
• Proteína en orina =< +1 en el análisis de orina puntual/tira reactiva de orina; si la tira reactiva de orina > +1, la proteína en orina de 24 horas debe ser =< 1 G/24 horas (hr)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de tivantinib
• Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo (para pacientes mujeres que no se han sometido a una ovariectomía o histerectomía bilateral)
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben tener tejido tumoral de archivo disponible (fijado en formalina, incluido en parafina) para enviar bloques o portaobjetos sin teñir

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia, terapia con anticuerpos monoclonales o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes del inicio de los medicamentos del estudio o aquellos que tienen eventos adversos que no se resuelven en grado 1 o neuropatía que no se resuelven en =< grado 2 debido a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Evento hemorrágico o trombótico importante dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la terapia del protocolo
• Cirugía mayor dentro de las 6 semanas o heridas que no cicatrizan
• Pacientes que han recibido terapia con inhibidores de la quinasa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia del protocolo
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC), excepto metástasis cerebrales tratadas; las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no requieren esteroides en curso y no hay evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento durante al menos 3 meses, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]); (se permiten dosis estables de anticonvulsivantes no inductores de enzimas); el tratamiento para metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro (WBRT), radiocirugía (RS; Gamma Knife, acelerador lineal [LINAC] o equivalente) o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante; Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada en los 3 meses anteriores al día 1.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tivantinib o bevacizumab, o a células de ovario de hámster chino
• Tivantinib es metabolizado por CYP2C19 y, en menor medida, por citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); el metabolismo y, en consecuencia, la farmacocinética general de tivantinib podrían verse alterados por inhibidores y/o inductores u otros sustratos de CYP2C19 y CYP3A4; aunque los inhibidores/inductores de estas isoenzimas del citocromo P450 no están específicamente excluidos, los investigadores deben tener en cuenta que la exposición a tivantinib puede verse alterada por la administración concomitante de estos fármacos; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Se excluyen los pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Hipertensión (HTA) inadecuadamente controlada (presión arterial sistólica [PAS] > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg a pesar de medicación antihipertensiva)
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA) dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia del protocolo
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia del protocolo
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association
  • Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
  • Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico importante, antecedentes de disección aórtica)
  • Enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
  • Trombosis venosa profunda (TVP) no tratada o embolia pulmonar (EP) o TVP/EP que ha sido tratada con anticoagulación terapéutica durante menos de 6 semanas
• Antecedentes de hemoptisis de más de 2,5 ml (1/2 cucharadita) en las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio y se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con tivantinib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a bevacizumab
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles