Tivantinib og Bevacizumab i behandling av pasienter med solide svulster som er metastaserende eller som ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet solid tumor malignitet (unntatt plateepitelkarsinom i lunge) som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for.
• Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) (versjon 1.1)
• Gjeldende diagnose av type II diabetes mellitus er kvalifisert så lenge pasientens glukosenivåer er godt kontrollert (fastende =< 150 mg/dL) med antidiabetisk medisin
• Pasienter må kunne svelge piller og ingen signifikant svekkelse av gastrointestinal absorpsjon

• Det er ingen restriksjoner på tidligere behandling:

  • Tidligere bevacizumab er tillatt
  • Tidligere behandling med hemmere av MET eller HGF er tillatt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus må være =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder må være større enn 3 måneder
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institusjonell ULN
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 X institusjonell ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN
• Urinprotein =< +1 på punkturinalyse/urinpeilepinne; hvis urinpeilestav > +1, må en 24-timers urin for protein være =< 1 G/24 time (t)
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av tivantinib
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager etter start av protokollbehandling (for kvinnelige pasienter som ikke har gjennomgått bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter må ha tilgjengelig arkivsvulstvev (formalinfiksert, parafininnstøpt) for innsending av blokker eller ufargede lysbilder

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, monoklonalt antistoffbehandling eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før oppstart av studiemedikamenter eller de som har bivirkninger som ikke er løst til en grad 1 eller nevropati som ikke er løst til =< grad 2 på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere
• Større hemoragisk eller trombotisk hendelse innen 3 måneder etter oppstart av protokollbehandling
• Større operasjon innen 6 uker eller ikke-helende sår
• Pasienter som har mottatt kinasehemmerbehandling innen 2 uker etter oppstart av protokollbehandling
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Kjent sentralnervesystem (CNS) sykdom bortsett fra behandlet hjernemetastaser; behandlede hjernemetastaser er definert som å ikke ha noe pågående behov for steroider og ingen tegn på progresjon eller blødning etter behandling i minst 3 måneder, som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]); (stabil dose av ikke-enzym-induserende antikonvulsiva er tillatt); behandling for hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling av hele hjernen (WBRT), strålekirurgi (RS; Gamma Knife, lineær akselerator [LINAC] eller tilsvarende) eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen; Pasienter med CNS-metastaser behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi utført innen 3 måneder før dag 1 vil bli ekskludert
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som tivantinib eller bevacizumab, eller eggstokkceller fra kinesisk hamster
• Tivantinib metaboliseres av CYP2C19, og i mindre grad cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); metabolismen og følgelig den generelle farmakokinetikken til tivantinib kan endres av inhibitorer og/eller induktorer eller andre substrater av CYP2C19 og CYP3A4; mens hemmere/induktorer av disse cytokrom P450 isoenzymene ikke er spesifikt utelukket, bør etterforskere være klar over at eksponeringen av tivantinib kan endres ved samtidig administrering av disse legemidlene; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav

• Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende, er ekskludert:

  • Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (HTN) (systolisk blodtrykk [SBP] > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk [DBP] > 90 mmHg til tross for antihypertensiv medisinering)
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) innen 6 måneder etter oppstart av protokollbehandling
  • Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter oppstart av protokollbehandling
  • New York Heart Association grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt
  • Alvorlig og utilstrekkelig kontrollert hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. betydelig aortaaneurisme, historie med aortadisseksjon)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom
  • Ubehandlet dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) eller DVT/PE som har blitt behandlet med terapeutisk antikoagulasjon i mindre enn 6 uker
• Anamnese med hemoptyse i overkant av 2,5 ml (1/2 teskje) innen 8 uker før første dose av studiemedikamentet
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien, og amming bør avbrytes hvis moren behandles med tivantinib; disse potensielle risikoene kan også gjelde for bevacizumab
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert