Tivantinib und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren, die metastasiert sind oder durch eine Operation nicht entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss ein histologisch bestätigter solider bösartiger Tumor (ausgenommen Plattenepithelkarzinom der Lunge) vorliegen, der metastasiert oder nicht resezierbar ist und für den es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Patienten müssen eine messbare oder auswertbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (Version 1.1) haben.
• Die aktuelle Diagnose eines Typ-II-Diabetes mellitus ist zulässig, solange der Blutzuckerspiegel des Patienten mit antidiabetischen Medikamenten gut kontrolliert wird (nüchtern = < 150 mg/dl).
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken und dürfen keine nennenswerte Beeinträchtigung der Magen-Darm-Resorption aufweisen

• Es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich der Vortherapie:

  • Vorheriges Bevacizumab ist erlaubt
  • Eine vorherige Therapie mit MET- oder HGF-Inhibitoren ist zulässig
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) muss =< 2 sein (Karnofsky >= 60 %).
• Die Lebenserwartung muss mehr als 3 Monate betragen
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin =< 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionelle ULN
• Serum- oder Plasma-Kreatinin =< 1,5 x institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten > 1,5 x institutioneller ULN
• Urinprotein =< +1 vor Ort Urinanalyse/Urinmessstab; Wenn der Urinmessstab > +1 ist, muss ein 24-Stunden-Urin für Protein =< 1 G/24 Stunde (Std.) betragen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Tivantinib-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie (für Patientinnen, die sich keiner bilateralen Oophorektomie oder Hysterektomie unterzogen haben)
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein
• Für die Einsendung von Blöcken oder ungefärbten Objektträgern muss den Patienten archiviertes Tumorgewebe (formalinfixiert, in Paraffin eingebettet) zur Verfügung stehen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studienmedikamente eine Chemotherapie, eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder eine Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, bei denen unerwünschte Ereignisse nicht auf Grad 1 abgeklungen sind oder bei denen eine Neuropathie nicht auf =< Grad 2 abgeklungen ist aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden
• Schweres hämorrhagisches oder thrombotisches Ereignis innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Protokolltherapie
• Größere Operation innerhalb von 6 Wochen oder nicht heilende Wunden
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie eine Kinase-Inhibitor-Therapie erhalten haben
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Bekannte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), mit Ausnahme behandelter Hirnmetastasen; Bei behandelten Hirnmetastasen besteht kein dauerhafter Bedarf an Steroiden und es liegen nach mindestens dreimonatiger Behandlung keine Anzeichen einer Progression oder Blutung vor, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) festgestellt wird. (stabile Dosen nicht enzyminduzierender Antikonvulsiva sind zulässig); Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT), Radiochirurgie (RS; Gamma Knife, Linearbeschleuniger [LINAC] oder gleichwertig) oder eine vom behandelnden Arzt als angemessen erachtete Kombination umfassen. Patienten mit ZNS-Metastasen, die durch eine neurochirurgische Resektion oder eine Gehirnbiopsie behandelt wurden, die innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 durchgeführt wurde, werden ausgeschlossen
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Tivantinib oder Bevacizumab oder auf Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters zurückzuführen sind
• Tivantinib wird durch CYP2C19 und in geringerem Maße durch Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) metabolisiert; der Metabolismus und folglich die gesamte Pharmakokinetik von Tivantinib könnten durch Inhibitoren und/oder Induktoren oder andere Substrate von CYP2C19 und CYP3A4 verändert werden; Während Inhibitoren/Induktoren dieser Cytochrom-P450-Isoenzyme nicht ausdrücklich ausgeschlossen sind, sollten sich die Forscher darüber im Klaren sein, dass die Tivantinib-Exposition durch die gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel verändert werden kann; Im Rahmen der Registrierungs-/Einwilligungsverfahren wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Patienten mit klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden, sind ausgeschlossen:

  • Unzureichend kontrollierte Hypertonie (HTN) (systolischer Blutdruck [SBP] > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck [DBP] > 90 mmHg trotz blutdrucksenkender Medikamente)
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls (CVA) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Protokolltherapie
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Protokolltherapie
  • Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association
  • Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. erhebliches Aortenaneurysma, Vorgeschichte einer Aortendissektion)
  • Klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
  • Unbehandelte tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) oder TVT/LE, die weniger als 6 Wochen lang mit therapeutischer Antikoagulation behandelt wurde
• Vorgeschichte von Hämoptysen von mehr als 2,5 ml (1/2 Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen und das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Tivantinib behandelt wird; Diese potenziellen Risiken können auch für Bevacizumab gelten
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt