Tivantinibe e Bevacizumabe no tratamento de pacientes com tumores sólidos que são metastáticos ou não podem ser removidos por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumor sólido maligno confirmado histologicamente (excluindo carcinoma de células escamosas do pulmão) que é metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes
• Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (versão 1.1)
• O diagnóstico atual de diabetes mellitus tipo II é elegível, desde que os níveis de glicose do paciente estejam bem controlados (jejum = < 150 mg/dL) com medicação antidiabética
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos e sem prejuízo significativo na absorção gastrointestinal

• Não há restrições à terapia prévia:

  • Bevacizumabe prévio é permitido
  • A terapia prévia com inibidores de MET ou HGF é permitida
• O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) deve ser =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A expectativa de vida deve ser superior a 3 meses
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 X limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X LSN institucional
• Creatinina sérica ou plasmática =< 1,5 X LSN institucional OU depuração de creatinina >= 60 mL/min para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
• Proteína na urina =< +1 no exame de urina local/vareta medidora de urina; se vareta de urina > +1, uma urina de 24 horas para proteína deve ser =< 1 G/24 horas (h)
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de tivantinibe
• Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias após o início da terapia de protocolo (para pacientes do sexo feminino que não foram submetidas a ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os pacientes devem ter tecido tumoral de arquivo disponível (fixado em formalina, embebido em parafina) para apresentação de blocos ou lâminas não coradas

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia com anticorpo monoclonal ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C) antes do início dos medicamentos do estudo ou aqueles que tiveram eventos adversos não resolvidos para grau 1 ou neuropatia não resolvida para =< grau 2 devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Evento hemorrágico ou trombótico maior dentro de 3 meses após o início da terapia de protocolo
• Grande cirurgia dentro de 6 semanas ou feridas que não cicatrizam
• Pacientes que receberam terapia com inibidores de quinase dentro de 2 semanas após o início da terapia de protocolo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Doença conhecida do sistema nervoso central (SNC), exceto para metástase cerebral tratada; metástases cerebrais tratadas são definidas como sem necessidade contínua de esteróides e sem evidência de progressão ou hemorragia após o tratamento por pelo menos 3 meses, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]); (dose estável de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos são permitidos); o tratamento para metástases cerebrais pode incluir radioterapia cerebral total (WBRT), radiocirurgia (RS; Gamma Knife, acelerador linear [LINAC] ou equivalente) ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente; pacientes com metástases do SNC tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral realizada dentro de 3 meses antes do dia 1 serão excluídos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a tivantinibe ou bevacizumabe, ou a células de ovário de hamster chinês
• O tivantinibe é metabolizado pelo CYP2C19 e, em menor extensão, pelo citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4); o metabolismo e, consequentemente, a farmacocinética geral de tivantinibe podem ser alterados por inibidores e/ou indutores ou outros substratos de CYP2C19 e CYP3A4; embora os inibidores/indutores dessas isoenzimas do citocromo P450 não sejam especificamente excluídos, os investigadores devem estar cientes de que a exposição ao tivantinibe pode ser alterada pela administração concomitante desses medicamentos; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes, são excluídos:

  • Hipertensão inadequadamente controlada (HTN) (pressão arterial sistólica [PAS] > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica [PAD] > 90 mmHg apesar da medicação anti-hipertensiva)
  • História de acidente vascular cerebral (AVC) dentro de 6 meses do início da terapia de protocolo
  • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após o início da terapia de protocolo
  • New York Heart Association grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
  • Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
  • Doença vascular significativa (por ex. aneurisma aórtico significativo, história de dissecção aórtica)
  • Doença vascular periférica clinicamente significativa
  • Trombose venosa profunda (TVP) não tratada ou embolia pulmonar (EP) ou TVP/EP tratada com anticoagulação terapêutica por menos de 6 semanas
• História de hemoptise em excesso de 2,5 mL (1/2 colher de chá) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo e a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com tivantinibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar ao bevacizumabe
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis