Тивантиниб и бевацизумаб в лечении пациентов с солидными опухолями, которые являются метастатическими или не могут быть удалены хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную злокачественную солидную опухоль (за исключением плоскоклеточного рака легкого), которая является метастатической или нерезектабельной и для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• У пациентов должно быть измеримое или поддающееся оценке заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) (версия 1.1).
• Текущий диагноз сахарного диабета II типа является приемлемым, если уровень глюкозы у пациента хорошо контролируется (натощак = < 150 мг/дл) с помощью антидиабетических препаратов.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать таблетки и не иметь значительных нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте.

• Нет ограничений на предшествующую терапию:

  • Разрешен предварительный прием бевацизумаба.
  • Допускается предшествующая терапия ингибиторами MET или HGF.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен быть = < 2 (по Карновскому >= 60%).
• Ожидаемая продолжительность жизни должна быть больше 3 месяцев
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленной ВГН
• Креатинин сыворотки или плазмы = < 1,5 X ВГН учреждения ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения
• Белок в моче = < +1 при точечном анализе мочи/анализаторе мочи; если полоска мочи > +1, содержание белка в моче за 24 часа должно быть = < 1 г/24 часа (ч)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема тивантиниба.
• Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней после начала протокольной терапии (для пациенток, которым не была проведена двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ информированного согласия
• У пациентов должен быть доступный архив опухолевой ткани (фиксированный формалином, залитый парафином) для предоставления блоков или неокрашенных предметных стекол.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, терапию моноклональными антителами или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до начала приема исследуемых препаратов, или те, у кого нежелательные явления не разрешились до степени 1 или невропатия не разрешилась до =< степени 2 из-за препаратов, введенных более 4 недель назад
• Большое геморрагическое или тромботическое событие в течение 3 месяцев после начала терапии по протоколу
• Серьезная операция в течение 6 недель или незаживающие раны
• Пациенты, получавшие терапию ингибиторами киназы в течение 2 недель после начала терапии по протоколу
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), за исключением метастазов в головной мозг после лечения; пролеченные метастазы в головной мозг определяются как отсутствие постоянной потребности в стероидах и отсутствие признаков прогрессирования или кровоизлияния после лечения в течение как минимум 3 месяцев, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]); (допускаются стабильные дозы нефермент-индуцирующих противосудорожных средств); лечение метастазов в головной мозг может включать лучевую терапию всего головного мозга (WBRT), радиохирургию (RS, гамма-нож, линейный ускоритель [LINAC] или эквивалент) или их комбинацию, которую лечащий врач сочтет целесообразной; пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные нейрохирургической резекцией или биопсией головного мозга, выполненной в течение 3 месяцев до 1-го дня, будут исключены
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу тивантинибу или бевацизумабу, или клеткам яичников китайского хомячка.
• Тивантиниб метаболизируется CYP2C19 и, в меньшей степени, цитохромом P450, семейством 3, подсемейством A, полипептидом 4 (CYP3A4); метаболизм и, следовательно, общая фармакокинетика тивантиниба могут быть изменены ингибиторами и/или индукторами или другими субстратами CYP2C19 и CYP3A4; хотя ингибиторы/индукторы этих изоферментов цитохрома Р450 специально не исключены, исследователи должны знать, что экспозиция тивантиниба может изменяться при одновременном применении этих препаратов; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, включая любое из следующего, исключаются:

  • Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (АГ) (систолическое артериальное давление [САД] > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление [ДАД] > 90 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивные препараты)
  • История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС) в течение 6 мес от начала протокольной терапии
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 мес от начала протокольной терапии
  • Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Серьезная и неадекватно контролируемая сердечная аритмия
  • Серьезное сосудистое заболевание (например, значительная аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе)
  • Клинически значимое заболевание периферических сосудов
  • Нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) или легочная эмболия (ТЭЛА) или ТГВ/ТЭЛА, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами менее 6 недель
• Кровохарканье в анамнезе более 2,5 мл (1/2 чайной ложки) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Беременные женщины исключаются из этого исследования, и грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение тивантинибом; эти потенциальные риски могут также относиться к бевацизумабу.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.