Tivantinib og Bevacizumab til behandling af patienter med solide tumorer, der er metastaserende eller ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet solid tumor malignitet (eksklusive planocellulært lungekarcinom), som er metastatisk eller ikke-operabelt, og for hvilke standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal have målbar eller evaluerbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) (version 1.1)
• Nuværende diagnose af type II diabetes mellitus er berettiget, så længe patientens glukoseniveauer er velkontrollerede (fastende =< 150 mg/dL) med antidiabetisk medicin
• Patienter skal være i stand til at sluge piller og ingen væsentlig svækkelse af mave-tarm-absorptionen

• Der er ingen begrænsninger for tidligere behandling:

  • Tidligere bevacizumab er tilladt
  • Forudgående behandling med hæmmere af MET eller HGF er tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus skal være =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Den forventede levetid skal være større end 3 måneder
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel ULN
• Serum- eller plasmakreatinin =< 1,5 X institutionel ULN ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min for patienter med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN
• Urinprotein =< +1 på stedet urinanalyse/urinpind; hvis urinpind > +1, skal en 24-timers urin for protein være =< 1 G/24 time (time)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af tivantinib-administration
• Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage efter start af protokolbehandling (for kvindelige patienter, der ikke har gennemgået bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter skal have tilgængeligt arkivtumorvæv (formalinfikseret, paraffinindlejret) til indsendelse af blokke eller ufarvede objektglas

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, monoklonalt antistofbehandling eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, eller dem, der har bivirkninger, der ikke er løst til en grad 1 eller neuropati, der ikke er løst til =< grad 2 på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Større hæmoragisk eller trombotisk hændelse inden for 3 måneder efter start af protokolbehandling
• Større operation inden for 6 uger eller ikke-helende sår
• Patienter, der har modtaget kinasehæmmerbehandling inden for 2 uger efter start af protokolbehandling
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Kendt sygdom i centralnervesystemet (CNS) bortset fra behandlede hjernemetastaser; behandlede hjernemetastaser defineres som ikke at have noget løbende behov for steroider og ingen tegn på progression eller blødning efter behandling i mindst 3 måneder, som konstateret ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]); (stabil dosis af ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva er tilladt); behandling af hjernemetastaser kan omfatte strålebehandling af hele hjernen (WBRT), strålekirurgi (RS; Gamma Knife, lineær accelerator [LINAC] eller tilsvarende) eller en kombination, som den behandlende læge skønner passende; patienter med CNS-metastaser behandlet med neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi udført inden for 3 måneder før dag 1 vil blive udelukket
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tivantinib eller bevacizumab eller til kinesisk hamster-ovarieceller
• Tivantinib metaboliseres af CYP2C19, og i mindre grad cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4); metabolismen og dermed den overordnede farmakokinetik af tivantinib kan ændres af inhibitorer og/eller inducere eller andre substrater af CYP2C19 og CYP3A4; mens inhibitorer/inducere af disse cytokrom P450 isoenzymer ikke er specifikt udelukket, bør undersøgere være opmærksomme på, at eksponeringen af ​​tivantinib kan ændres ved samtidig administration af disse lægemidler; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder et eller flere af følgende, er udelukket:

  • Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (HTN) (systolisk blodtryk [SBP] > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk [DBP] > 90 mmHg trods antihypertensiv medicin)
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA) inden for 6 måneder efter start af protokolbehandling
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter start af protokolbehandling
  • New York Heart Association grad II eller større kongestiv hjertesvigt
  • Alvorlig og utilstrækkeligt kontrolleret hjertearytmi
  • Betydelig vaskulær sygdom (f. betydelig aortaaneurisme, aortadissektions historie)
  • Klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom
  • Ubehandlet dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) eller DVT/PE, som er blevet behandlet med terapeutisk antikoagulering i mindre end 6 uger
• Anamnese med hæmoptyse på over 2,5 ml (1/2 teskefuld) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, og amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med tivantinib; disse potentielle risici kan også gælde for bevacizumab
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede