Tivantinib et Bevacizumab dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides métastatiques ou ne pouvant être retirées par chirurgie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée (à l'exclusion du carcinome épidermoïde du poumon) qui est métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (version 1.1)
• Le diagnostic actuel de diabète sucré de type II est éligible tant que la glycémie du patient est bien contrôlée (à jeun = < 150 mg/dL) avec des médicaments antidiabétiques
• Les patients doivent être capables d'avaler des pilules et ne doivent présenter aucune altération significative de l'absorption gastro-intestinale

• Il n'y a aucune restriction sur le traitement antérieur :

  • Le bevacizumab antérieur est autorisé
  • Un traitement antérieur avec des inhibiteurs de MET ou de HGF est autorisé
• L'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) doit être =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• L'espérance de vie doit être supérieure à 3 mois
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN institutionnelle
• Créatinine sérique ou plasmatique =< 1,5 X LSN institutionnelle OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle
• Protéine urinaire =< +1 analyse d'urine ponctuelle/bandelette urinaire ; si jauge d'urine > +1, une urine de 24 heures pour les protéines doit être =< 1 G/24 heure (h)
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du tivantinib
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours suivant le début du protocole thérapeutique (pour les patientes qui n'ont pas subi d'ovariectomie bilatérale ou d'hystérectomie)
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les patients doivent disposer de tissus tumoraux d'archives (fixés au formol, inclus en paraffine) pour la soumission de blocs ou de lames non colorées

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une thérapie par anticorps monoclonaux ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant le début des médicaments à l'étude ou ceux qui ont des événements indésirables non résolus à un grade 1 ou une neuropathie non résolue à = < grade 2 en raison d'agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Événement hémorragique ou thrombotique majeur dans les 3 mois suivant le début du protocole de traitement
• Chirurgie majeure dans les 6 semaines ou plaies non cicatrisantes
• Patients ayant reçu un traitement par inhibiteur de kinase dans les 2 semaines suivant le début du protocole de traitement
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Maladie connue du système nerveux central (SNC), à l'exception des métastases cérébrales traitées ; les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun besoin continu de stéroïdes et aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement pendant au moins 3 mois, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ; (une dose stable d'anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques est autorisée); le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la radiochirurgie (RS ; Gamma Knife, accélérateur linéaire [LINAC] ou équivalent) ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant ; les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 3 mois précédant le jour 1 seront exclus
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au tivantinib ou au bevacizumab, ou aux cellules ovariennes de hamster chinois
• Le tivantinib est métabolisé par le CYP2C19 et, dans une moindre mesure, par le cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) ; le métabolisme et par conséquent la pharmacocinétique globale du tivantinib pourraient être altérés par des inhibiteurs et/ou des inducteurs ou d'autres substrats du CYP2C19 et du CYP3A4 ; bien que les inhibiteurs/inducteurs de ces isoenzymes du cytochrome P450 ne soient pas spécifiquement exclus, les investigateurs doivent être conscients que l'exposition au tivantinib peut être modifiée par l'administration concomitante de ces médicaments ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude

• Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants, sont exclus :

  • Hypertension artérielle (HTN) insuffisamment contrôlée (pression artérielle systolique [PAS] > 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique [PAD] > 90 mmHg malgré un traitement antihypertenseur)
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) dans les 6 mois suivant le début du protocole thérapeutique
  • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant le début du protocole thérapeutique
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association
  • Arythmie cardiaque grave et insuffisamment contrôlée
  • Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique important, antécédent de dissection aortique)
  • Maladie vasculaire périphérique cliniquement significative
  • Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) non traitée ou TVP/EP traitée par anticoagulation thérapeutique depuis moins de 6 semaines
• Antécédents d'hémoptysie dépassant 2,5 mL (1/2 cuillère à thé) dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude et l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par tivantinib ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer au bevacizumab
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles