安全性、耐受性、药代动力学、药效学和多次增加皮下剂量的 BI 655064 在健康志愿者和先前对甲氨蝶呤治疗反应不足的类风湿性关节炎患者中的临床效果
2023年9月15日 更新者：Boehringer Ingelheim
一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在确定多次皮下注射 BI 655064 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和临床疗效，用于健康志愿者和先前对甲氨蝶呤治疗反应不佳的类风湿性关节炎患者
评估在健康志愿者 (HV) 和类风湿关节炎 (RA) 患者中皮下注射多剂量 BI 655064 的安全性和耐受性。
探讨多剂量 BI 655064 在健康志愿者 (HV) 和类风湿关节炎 (RA) 患者中的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 参数。
评估 BI 655064 在治疗 12 周后对甲氨蝶呤 (MTX) 反应不足的 RA 患者的临床效果
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
107
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Bad Kreuznach、德国
- 1293.2.00015 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Berlin、德国
- 1293.2.00010 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Berlin、德国
- 1293.2.00013 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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München、德国
- 1293.2.00043 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Zerbst、德国
- 1293.2.00012 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Olomouc、捷克语
- 1293.2.00049 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Uherske Hradiste、捷克语
- 1293.2.00024 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Zlin、捷克语
- 1293.2.00028 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Grafton Auckland NZ、新西兰
- 1293.2.00001 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Bialystok、波兰
- 1293.2.00039 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Bydgoszcz、波兰
- 1293.2.00034 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Bydgoszcz、波兰
- 1293.2.00041 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Lublin、波兰
- 1293.2.00025 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Poznan、波兰
- 1293.2.00050 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Warsaw、波兰
- 1293.2.00023 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Warszawa、波兰
- 1293.2.00026 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Amsterdam、荷兰
- 1293.2.00031 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Leeuwarden、荷兰
- 1293.2.00032 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Leiden、荷兰
- 1293.2.00038 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Sneek、荷兰
- 1293.2.00040 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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A Coruña、西班牙
- 1293.2.00021 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Barcelona、西班牙
- 1293.2.00017 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Granada、西班牙
- 1293.2.00022 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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La Laguna (Sta Cruz Tenerife)、西班牙
- 1293.2.00016 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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Santiago de Compostela、西班牙
- 1293.2.00020 Boehringer Ingelheim Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
是的
描述
纳入标准：
第 1 部分（Ib 阶段）（HV）：
- 根据研究者评估的健康男性和女性，基于以下标准：完整的病史，包括体格检查、生命体征（BP、PR）、12 导联心电图和临床实验室检查
- 年龄 >= 18 岁且 <= 60 岁
- 体重指数 >= 18.5 且 <= 29.9 kg/m2
- 根据 GCP 和当地立法，在进入研究之前签署并注明日期的书面知情同意书
从第一次研究药物给药前至少 30 天到试验完成后 30 天符合以下任何标准的女性受试者：
- 使用适当的避孕措施，例如 以下任何方法加上避孕套：植入物、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器 (IUD)
- 禁欲
- 有一个输精管结扎术的性伴侣（至少在入学前 1 年进行过输精管结扎术）
- 手术绝育（包括子宫切除术）
- 绝经后定义为至少 1 年的自发性闭经（在有疑问的情况下，血样中促卵泡激素 (FSH) 水平同时高于 40 U/L 且雌二醇水平低于 30 ng/L 可确诊）
第 2 部分（IIa 期）（RA 患者）：
- 年龄 >= 18 岁且 <= 70 岁
- 根据 1987 ACR 分类标准分类为患有 RA 的患者
- 对甲氨蝶呤单一疗法的临床反应不足定义为口服或皮下给药后的中度/高度活动性疾病。 MTX 治疗连续至少 3 个月和筛选前的最后 6 周以稳定的每周剂量 >=15mg。 对于因副作用不能耐受至少 15 mg 每周最低剂量的患者，也允许低至 7.5 mg 的稳定每周剂量。
- DAS28 4v-CRP >= 3.5，筛选时 68/66 个关节计数中 >= 6 个触痛关节和 >= 6 个肿胀关节，仅在随机化时通过 >= 6 个触痛关节和 68/66 个关节计数中 >= 6 个肿胀关节确认访问（访问 2）
- 筛查时血清 CRP 水平 >= 0.8 mg/dL 或 ESR >= 28 mm/1h
- 根据筛选时使用的测定限值，抗 CCP2 或类风湿因子阳性
从第一次研究药物给药前至少 30 天到本试验中服用最后一剂 MTX 后至少 6 个月符合以下任何标准的女性患者：
使用适当的避孕措施，例如 以下任何方法加上避孕套：植入物、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器 (IUD)
- 禁欲
- 有一个输精管结扎术的性伴侣（至少在入学前 1 年进行过输精管结扎术）
- 手术绝育（包括子宫切除术）
- 绝经后定义为至少 1 年的自发性闭经（在有疑问的情况下，血样中促卵泡激素 (FSH) 水平同时高于 40 U/L 且雌二醇水平低于 30 ng/L 可确诊）
或者
男性患者：
- 被证明是无菌的或始终正确使用安全套，而他们的女性伴侣（如果有生育能力）同意使用以下任何一种适当的避孕方法：植入物、注射剂、复方口服避孕药、宫内节育器 (IUD)在当前试验中服用最后一剂 MTX 后至少 6 个月进行筛查
- 从筛选之日起至当前试验中最后一剂 MTX 服用后至少 6 个月，不要为生育目的捐献任何精子样本。
- 根据 GCP 和当地立法，在进入研究之前签署并注明日期的书面知情同意书
排除标准：
第 1 部分（HV 中的 Ib 阶段）：
- 体格检查中的任何发现（包括 BP、PR 或 ECG）偏离正常并由研究者判断为临床相关
- 研究者认为具有临床相关性的超出参考范围的任何实验室值
- 任何由研究者判断为临床相关的伴随疾病的证据
- 胃肠道、肝脏、肾脏、呼吸系统、心血管、代谢、免疫或荷尔蒙失调
- 中枢神经系统疾病（如癫痫）、其他神经系统疾病或精神疾病
- 相关的体位性低血压、昏厥或停电的病史
- 相关过敏/超敏反应史（包括对试验药物或其辅料过敏）
9. 在试验药物给药前 10 天内，使用可能合理影响试验结果的药物 12. 酗酒（女性每周饮酒量超过 140 克，男性每周饮酒量超过 210 克） 13. 药物滥用或药物筛查呈阳性 17. 慢性或相关急性感染，包括但不限于 HIV、乙型和丙型肝炎以及结核病（包括临床结核病史和/或 QuantiFERON TB-Gold 试验呈阳性） 18. 受试者被研究者评估为不适合纳入，例如 被认为无法理解和遵守研究要求或有不允许安全参与研究的条件 19. 妊娠试验阳性，怀孕或计划在研究完成后 30 天内怀孕 20。 哺乳期
CTP 中给出了仅适用于第 1 部分的进一步排除标准。
第 2 部分（RA 患者的 IIa 期）：
第 1 部分（Ib 期）排除标准 7、9、12、13 和 17-20 加上：
- 当前或既往使用过两种以上的抗 TNF 生物药物或使用其他针对任何其他批准机制的生物制剂（任何具有除直接抗 TNF 阻断作用机制以外的生物药物，（例如 CTLA4、抗 IL6 或抗 CD-20）或针对任何其他已批准机制（例如 JAK 抑制剂）用于治疗 RA。
- 目前或以前参加过在筛选前 3 个月内或研究药物的 5 个半衰期内测试 RA 研究药物的临床试验，以较长者为准在以前的 RA 试验中接受安慰剂。
- 在筛选前的最后 6 个月内至少有 2 次 DAS28 < 3.2
- 患有严重残疾（功能 IV 级）或确认有严重全身表现的 RA 患者，例如 已知的淀粉样变性、Felty 综合征、淋巴组织增生性疾病、类风湿性血管炎
- 用除 MTX 以外的任何标准 DMARD 治疗（包括但不限于柳氮磺胺吡啶、来氟米特、羟氯喹、D-青霉胺
- 肝功能受损，定义为血清 AST/ALT、胆红素或碱性磷酸酶水平 > 2 x ULN
- 肾功能受损定义为计算的肌酐清除率 < 50ml/min
- 先前存在的血液恶液质，例如 骨髓发育不全、严重贫血、白细胞减少或血小板减少
- 对 MTX 或其任何赋形剂过敏
- 以前对 MTX 的不耐受是停止治疗的主要原因（而不是缺乏疗效）
- 在筛选前的最后 5 年内，任何活动性或疑似恶性肿瘤或有记录的恶性肿瘤病史，适当治疗的皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌除外。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：第 1 部分，安慰剂 BI 655064 80/120mg (HV)
第 1 部分，健康志愿者 (HV)：在第 1、8、15 和 22 天（每周一次，持续 4 周）皮下注射 BI 655064 80 或 120 毫克 (mg) 安慰剂，随后进行 6 周随访。
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皮下注射与 BI 655064 匹配的安慰剂。
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安慰剂比较：第 1 部分，安慰剂 BI 655064 180/240mg (HV)
第 1 部分，健康志愿者 (HV)：安慰剂匹配 BI 655064，在第 1、8、15 和 22 天皮下注射 180 或 240 mg（每周一次，持续 4 周），然后是 6 周（180 mg 给药组）或 8 周（ 240mg给药组）随访期。
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皮下注射与 BI 655064 匹配的安慰剂。
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实验性的：第 1 部分，BI 655064 80mg (HV)
第 1 部分，健康志愿者 (HV)：在第 1、8、15 和 22 天皮下注射 80 mg BI 655064（每周一次，持续 4 周），然后进行 6 周随访期。
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BI 655064 皮下注射
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实验性的：第 1 部分，BI 655064 120mg (HV)
第 1 部分，健康志愿者 (HV)：在第 1、8、15 和 22 天皮下注射 120 mg BI 655064（每周一次，持续 4 周），然后进行 6 周随访期。
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BI 655064 皮下注射
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实验性的：第 1 部分，BI 655064 180mg (HV)
第 1 部分，健康志愿者 (HV)：在第 1、8、15 和 22 天皮下注射 180 mg BI 655064（每周一次，持续 4 周），然后进行 6 周随访。
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BI 655064 皮下注射
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实验性的：第 1 部分，BI 655064 240mg (HV)
第 1 部分，健康志愿者 (HV)：在第 1、8、15 和 22 天皮下注射 240mg BI 655064（每周一次，持续 4 周），然后进行 8 周的随访期。
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BI 655064 皮下注射
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安慰剂比较：第 2 部分，安慰剂 BI 655064 120mg (RA)
第 2 部分，既往对甲氨蝶呤 (MTX) 治疗反应不足的类风湿性关节炎 (RA) 患者：在第 1、8、15、22、29、36、43、50 天皮下注射安慰剂匹配的 BI 655064 120 毫克 (mg) 、57、64、71 和 78（每周一次，持续 12 周），然后是 8 周的随访期。
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皮下注射与 BI 655064 匹配的安慰剂。
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实验性的：第 2 部分，BI 655064 120mg (RA)
第 2 部分，既往对 MTX 治疗反应不足的 RA 患者：在第 1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71 天皮下注射 120 毫克 (mg) BI 655064 78（每周一次，持续 12 周），然后是 8 周的随访期。
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BI 655064 皮下注射
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1 部分：第一次和最后一次剂量后的 Cmax
大体时间：从给药第一天到试验结束，长达77天。详细的PK可以在端点描述中找到。
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第 1 部分：该结果测量显示第一次和最后一次（第四次）剂量后血浆中 BI 655064 的最大测量浓度 (Cmax)。
更详细的时间范围：药代动力学 (PK) 采样时间：首次施用 BI 655064 之前 0:30 小时 (h) 以及 1 小时、8 小时、12 小时、24 小时、48 小时、72 小时、84 小时、96 小时、 108小时、120小时、144小时、167:30小时、335:30小时、503:30小时、505小时、516小时、528小时、552小时、576小时、600小时、624小时、648小时、672小时、之后696小时、744小时、816小时、912小时、1008小时、1176小时、1344小时、1512小时、1848小时； BI 655064 的进一步给药时间：首次给药后 168 小时、336 小时和 504 小时。
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从给药第一天到试验结束，长达77天。详细的PK可以在端点描述中找到。
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第 1 部分：最后一次给药后 AUC 0-无穷大
大体时间：PK采样时间：1小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、240小时、312小时、408小时、504小时、672小时、840第 22 天最后一次施用 BI 655064 后 1008 小时、1344 小时
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第 1 部分：从 0 外推到无穷大的时间间隔内，血浆中 BI 655064 的浓度-时间曲线下面积（AUC 0-无穷大）。
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PK采样时间：1小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、240小时、312小时、408小时、504小时、672小时、840第 22 天最后一次施用 BI 655064 后 1008 小时、1344 小时
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第 1 部分：最后一剂后的 AUCtau
大体时间：PK采样时间：1小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、240小时、312小时、408小时、504小时、672小时、840第22天最后一次给予试验药物后1008小时、1344小时
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第 4 次给药后血浆中 BI 655064 在第 1 次和第 4 次给药后均匀给药间隔 t (AUC t,4) 的浓度-时间曲线下面积。
AUCtau 与 AUC0-168 同义。
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PK采样时间：1小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、168小时、192小时、240小时、312小时、408小时、504小时、672小时、840第22天最后一次给予试验药物后1008小时、1344小时
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第 1 部分：发生药物相关不良事件的受试者百分比
大体时间：从首次给予研究药物（第 1 天）至第 64 天（剂量组 80、120、180mg）或治疗后至第 78 天（剂量组 240mg）
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第 1 部分（Ib 期）：主要安全终点是出现与试验药物治疗相关的 AE 的受试者百分比。
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从首次给予研究药物（第 1 天）至第 64 天（剂量组 80、120、180mg）或治疗后至第 78 天（剂量组 240mg）
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第 2 部分：美国风湿病学会 (ACR)20 第 12 周的反应率
大体时间：研究治疗开始后第 12 周（第 85 天）
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第 12 周时相对于患者基线状态的 ACR 20 标准：即肿胀关节计数至少改善 20% (%)，压痛关节计数至少改善 20%，并且 ≥3 关节疼痛改善至少 20%。以下 5 个变量： 1) 患者在视觉模拟评分 (VAS) 上对疼痛的评估，评分范围为 1 至 10； 2) 患者在 VAS 上对疾病的总体评估，评分范围为 1 至 10； 3) 研究者在VAS上对疾病的总体评估； 4) 患者在健康评估问卷（HAQ）上对残疾的评估，按 1 至 3 级评分； 5) 急性期反应物的浓度。
对于所有尺度 (1-4)：值越小越好。
ACR20 进行了描述性评估。
使用贝叶斯方法对安慰剂治疗组的数据进行信息先验分析；将评估治疗差异大于0%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%或45%的预测概率。
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研究治疗开始后第 12 周（第 85 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 2 部分：第 12 周的 ACR50 响应率
大体时间：第 12 周（第 85 天）
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第 12 周时相对于患者基线状态的 ACR 50 标准：即肿胀关节计数至少改善 50%，压痛关节计数至少改善 50%，并且以下 5 项中的 ≥ 3 项改善至少 50%变量：1) 患者在视觉模拟评分 (VAS) 上对疼痛的评估，评分范围为 1 至 10； 2) 患者在 VAS 上对疾病的总体评估，评分范围为 1 至 10； 3) 研究者在VAS上对疾病的总体评估； 4) 患者在健康评估问卷（HAQ）上对残疾的评估，按 1 至 3 级评分； 5) 急性期反应物的浓度。
对于所有尺度 (1-4)：值越小越好。
显示了具有 ACR50 反应的受试者的百分比。
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第 12 周（第 85 天）
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第 2 部分：第 12 周的 ACR70 响应率
大体时间：第 12 周（第 85 天）
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第 12 周时相对于患者基线状态的 ACR70 标准：即肿胀关节计数改善至少 70%，压痛关节计数改善至少 70%，并且以下 5 个变量中的 ≥ 3 个变量改善至少 70% ： 1) 患者在视觉模拟评分 (VAS) 上对疼痛的评估，评分范围为 1 至 10； 2) 患者在 VAS 上对疾病的总体评估，评分范围为 1 至 10； 3) 研究者在VAS上对疾病的总体评估； 4) 患者在健康评估问卷（HAQ）上对残疾的评估，按 1 至 3 级评分； 5) 急性期反应物的浓度。
对于所有尺度 (1-4)：值越小越好）。
显示了具有 ACR50 反应的受试者的百分比。
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第 12 周（第 85 天）
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第 2 部分：第 12 周时 28 个关节的 EULAR 疾病活动评分和 C 反应蛋白 (DAS28-CRP)
大体时间：基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 根据第 12 周时使用 DAS28-CRP 较基线的改善情况将其分类为良好、中等或无反应者。 在该结果中，显示了 EULAR 缓解率的频率（从首次给药当天到第 12 周第 14 次就诊当天的变化）。 DAS28-CRP 的计算公式为 0.56*√(TJC) + 0.28*√(SJC) + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.014*VAS + 0.96。 总分范围为 1.0 至 9.4，分数越高表示结果越好。 EULAR 响应状态分类如下： 良好反应者是改善>1.2且目前评分≤3.2的患者； 中度反应者是指改善>0.6至⩽1.2且当前评分<5.1的患者，或改善>1.2且当前评分>3.2的患者； 无反应者是任何改善≤0.6的患者，或改善>0.6至≤1.2且当前评分>5.1的患者。 类别名称中的改进 (impr.) 是缩写。 |
基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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第 2 部分：第 12 周的 EULAR DAS28-ESR
大体时间：基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 使用 28 个关节的疾病活动评分和第 12 周的红细胞沉降率 (DAS28-ESR) 评估疗效。 在该结果中，显示了 EULAR 缓解率的频率（从首次给药当天到第 12 周第 14 次就诊当天的变化）。 DAS28-ESR 的计算公式为 0.56*√(TJC) + 0.28*√(SJC) + 0.70 *Ln(ESR) + 0.014*VAS。 总分范围为 0 至 9.4，分数越高表示结果越好。 EULAR 响应状态分类如下： 良好反应者是改善>1.2且目前评分≤3.2的患者； 中度反应者是指改善>0.6至⩽1.2且当前评分<5.1的患者，或改善>1.2且当前评分>3.2的患者； 无反应者是任何改善≤0.6的患者，或改善>0.6至≤1.2且当前评分>5.1的患者。 类别名称中的改进 (impr.) 是缩写。 |
基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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第 2 部分：第 12 周 DAS28-CRP 下降 >1.2 的患者百分比
大体时间：基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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与基线相比，第 12 周（第 85 天）28 个关节的疾病活动评分和 C 反应蛋白 (DAS28-CRP) 下降 > 1.2 的患者百分比。
调整后的绝对风险差异根据治疗、地区和抗 TNF 病史进行调整。
DAS28-CRP 使用压痛关节计数 28 (TJC28)、肿胀关节计数 28 (SJC28)、C 反应蛋白 (CRP)（单位为 mg/L）、患者关节炎疾病活动度总体评估 (PtGA)（视觉模拟量表）计算值从0=最好到100=最差），总分计算如下：0.56*√(TJC) + 0.28*√(SJC) + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.014*VAS + 0.96。
总分范围为 1.0 至 9.4，分数越高表示结果越好。
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基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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第 2 部分：第 12 周 DAS28-CRP 分数的变化
大体时间：基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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与基线评分相比，第 12 周时 28 个关节的疾病活动评分和 C 反应蛋白 (DAS28-CRP) 发生变化。
根据区域、抗 TNF 病史和基线 DAS28-CRP 调整平均值。
DAS28-CRP 使用压痛关节计数 28 (TJC28)、肿胀关节计数 28 (SJC28)、C 反应蛋白 (CRP)（单位为 mg/L）、患者关节炎疾病活动度总体评估 (PtGA)（视觉模拟量表）计算值从0=最好到100=最差），总分计算如下：0.56*√(TJC) + 0.28*√(SJC) + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.014*VAS + 0.96。
总分范围为 1.0 至 9.4，分数越高表示结果越好。
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基线（第 1 天）和第 12 周（第 85 天）
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 学习椅：Boehringer Ingelheim、Boehringer Ingelheim
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2012年12月18日
初级完成 (实际的)
2015年3月2日
研究完成 (实际的)
2015年4月27日
研究注册日期
首次提交
2012年12月14日
首先提交符合 QC 标准的
2012年12月17日
首次发布 (估计的)
2012年12月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年3月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年9月15日
最后验证
2023年9月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.