Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik och kliniska effekter av multipla stigande subkutana doser av BI 655064 hos friska frivilliga och hos patienter med reumatoid artrit med tidigare otillräckligt svar på metotrexatterapi

Inklusionskriterier:

Del 1 (fas Ib) (HVs):

1. Friska män och kvinnor enligt utredarnas bedömning, baserat på följande kriterier: en fullständig medicinsk historia inklusive en fysisk undersökning, vitala tecken (BP, PR), 12-avlednings-EKG och kliniska laboratorietester
2. Ålder >= 18 och <= 60 år
3. Body Mass Index >= 18,5 och <= 29,9 kg/m2
4. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före antagning till studien i enlighet med GCP och lokal lagstiftning

5. Kvinnliga försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier från minst 30 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet och fram till 30 dagar efter att försöket avslutats:

   • använda adekvat preventivmedel, t.ex. någon av följande metoder plus kondom: implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel, intrauterin enhet (IUD)
   • sexuellt abstinent
   • har en vasektomerad sexpartner (vasektomi minst 1 år före inskrivningen)
   • kirurgiskt steriliserad (inklusive hysterektomi)
   • postmenopausal definierad som minst 1 år av spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidiga nivåer av follikelstimulerande hormon (FSH) över 40 U/L och östradiol under 30 ng/L bekräftande)

Del 2 (fas IIa) (RA-patienter):

1. Ålder >= 18 och <= 70 år
2. Patienter klassificerade som att ha RA enligt 1987 ACR Classification Criteria
3. Otillräckligt kliniskt svar på monoterapi med metotrexat definierat som måttlig/hög aktiv sjukdom efter oral eller s.c. MTX-behandling ges kontinuerligt i minst 3 månader och under de sista 6 veckorna före screening med en stabil veckodos >=15 mg. För patienter som på grund av biverkningar inte tolererar den lägsta veckodosen på minst 15 mg, tillåts även en stabil veckodos så låg som 7,5 mg.
4. DAS28 4v-CRP >= 3,5 med >= 6 ömma och >= 6 svullna leder av 68/66 leder vid screening och bekräftade av >= 6 ömma och >= 6 svullna leder av 68/66 leder endast vid randomisering besök (besök 2)
5. Serum CRP-nivå >= 0,8 mg/dL eller ESR >= 28 mm/1h vid screening
6. Anti-CCP2 eller reumatoid faktor positivitet enligt gränserna för använd analys vid screening

7. Kvinnliga patienter som uppfyller något av följande kriterier från minst 30 dagar före den första studieläkemedlets administrering och till minst 6 månader efter den sista dosen av MTX som tagits i den aktuella studien:

   använda adekvat preventivmedel, t.ex. någon av följande metoder plus kondom: implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel, intrauterin enhet (IUD)

   • sexuellt abstinent
   • har en vasektomerad sexpartner (vasektomi minst 1 år före inskrivningen)
   • kirurgiskt steriliserad (inklusive hysterektomi)
   • postmenopausal definierad som minst 1 år av spontan amenorré (i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidiga nivåer av follikelstimulerande hormon (FSH) över 40 U/L och östradiol under 30 ng/L bekräftande)

   ELLER

   Manliga patienter som:

   • är dokumenterade att vara sterila eller konsekvent och korrekt använder kondom medan deras kvinnliga partner (om de är i fertil ålder) samtycker till att använda någon av följande adekvata preventivmetoder: implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel, intrauterin enhet (IUD) från och med datumet screening till minst 6 månader efter den sista dosen av MTX som tagits i den aktuella studien
   • Don¿a inte något spermieprov för fortplantningsändamål, från datumet för screening till minst 6 månader efter den senaste dosen av MTX som tagits i den aktuella studien.
8. Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke före antagning till studien i enlighet med GCP och lokal lagstiftning

Exklusions kriterier:

Del 1 (fas Ib i HVs):

1. Alla fynd i den medicinska undersökningen (inklusive BP, PR eller EKG) som avviker från det normala och bedöms som kliniskt relevant av utredaren
2. Alla laboratorievärden utanför referensintervallet som utredaren anser vara av klinisk relevans
3. Alla tecken på en samtidig sjukdom som prövaren bedömer som kliniskt relevant
4. Gastrointestinala, lever-, njur-, andnings-, kardiovaskulära, metabola, immunologiska eller hormonella störningar
5. Sjukdomar i centrala nervsystemet (som epilepsi), andra neurologiska störningar eller psykiatriska störningar
6. Historik med relevant ortostatisk hypotoni, svimningsanfall eller blackout
7. Historik med relevant allergi/överkänslighet (inklusive allergi mot läkemedlet eller dess hjälpämnen)

9. Inom 10 dagar före administrering av prövningsläkemedel, användning av läkemedel som rimligen kan påverka resultaten av prövningen 12. Alkoholmissbruk (konsumtion av mer än 140 g/vecka hos kvinnor och 210 g/vecka hos män) 13. Screening för drogmissbruk eller positiv drog 17. Kroniska eller relevanta akuta infektioner, inklusive men inte begränsat till HIV, Hepatit B och C och tuberkulos (inklusive en historia av klinisk TB och/eller ett positivt QuantiFERON TB-Gold-test) 18. Försökspersonen bedöms av utredaren som olämplig för inkludering t.ex. anses inte kunna förstå och uppfylla studiekraven eller har ett tillstånd som inte skulle tillåta säkert deltagande i studien 19. Positivt graviditetstest, graviditet eller planerar att bli gravid inom 30 dagar efter avslutad studie 20. Laktation

Ytterligare uteslutningskriterier som endast gäller för del 1 anges i CTP.

Del 2 (fas IIa hos RA-patienter):

Del 1 (fas Ib) uteslutningskriterier 7, 9, 12, 13 och 17-20 plus:

1. Nuvarande eller tidigare användning av mer än två biologiska anti-TNF-läkemedel eller användning av andra biologiska medel som riktar sig mot någon annan godkänd mekanism (vilket som helst biologiskt läkemedel med annan verkningsmekanism än direkt anti-TNF-blockad, (t. CTLA4, anti-IL6 eller anti CD-20) eller nya orala föreningar som riktar sig mot någon annan godkänd mekanism (t.ex. JAK-hämmare) för behandling av RA.
2. Pågående eller tidigare deltagande i en klinisk prövning som testar ett prövningsläkemedel för RA inom 3 månader före screening eller inom 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längre, förutom tidigare deltagande i prövningar som testar NSAID, kortikosteroider, analgetika eller dokumenterade patienter som fått placebo i tidigare RA-prövningar.
3. DAS28 < 3,2 vid minst 2 tillfällen under de senaste 6 månaderna före screening
4. RA-patienter med grav funktionsnedsättning (funktionsklass IV) eller med bekräftade svåra systemiska manifestationer t.ex. känd amyloidos, Feltys syndrom, lymfoproliferativa störningar, reumatoid vaskulit
5. Behandling med vilken standard DMARD som helst förutom MTX (inklusive men inte begränsat till sulfasalazin, leflunomid, hydroxiklorokin, D-penicillamin
6. Nedsatt leverfunktion, definierad som serum AST/ALAT, bilirubin eller alkaliska fosfatasnivåer > 2 x ULN
7. Nedsatt njurfunktion definieras som beräknat kreatininclearance < 50 ml/min
8. Redan existerande bloddyskrasier t.ex. benmärgshypoplasi, signifikant anemi, leukopeni eller trombocytopeni
9. Överkänslighet mot MTX eller något av dess hjälpämnen
10. Tidigare intolerans mot MTX som den främsta orsaken till att behandlingen avbryts (istället för bristande effekt)
11. Varje aktiv eller misstänkt malignitet eller historia av dokumenterad malignitet under de senaste 5 åren före screening, förutom lämpligt behandlat basalcellscancer i huden eller in situ-karcinom i livmoderhalsen.