Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinische Auswirkungen mehrerer steigender subkutaner Dosen von BI 655064 bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die zuvor unzureichend auf die Methotrexat-Therapie angesprochen hatten

Einschlusskriterien:

Teil 1 (Phase Ib) (HVs):

1. Gesunde Männer und Frauen nach Einschätzung des Prüfarztes, basierend auf den folgenden Kriterien: eine vollständige Krankengeschichte einschließlich einer körperlichen Untersuchung, Vitalfunktionen (BP, PR), 12-Kanal-EKG und klinische Labortests
2. Alter >= 18 und <= 60 Jahre
3. Body-Mass-Index >= 18,5 und <= 29,9 kg/m2
4. Unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie gemäß GCP und der örtlichen Gesetzgebung

5. Weibliche Probanden, die mindestens 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und bis 30 Tage nach Abschluss der Studie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Anwendung geeigneter Verhütungsmittel, z.B. eine der folgenden Methoden plus Kondom: Implantate, Injektionspräparate, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar (IUP)
   • sexuell abstinent
   • einen sexualpartner haben, der einer Vasektomie unterzogen wurde (Vasektomie mindestens 1 Jahr vor der Einschreibung)
   • chirurgisch sterilisiert (einschließlich Hysterektomie)
   • postmenopausal definiert als mindestens 1 Jahr spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigen Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) über 40 U/L und Östradiol unter 30 ng/L bestätigend)

Teil 2 (Phase IIa) (RA-Patienten):

1. Alter >= 18 und <= 70 Jahre
2. Patienten, bei denen gemäß den ACR-Klassifizierungskriterien von 1987 RA diagnostiziert wurde
3. Unzureichendes klinisches Ansprechen auf die Methotrexat-Monotherapie, definiert als mittelschwere/starke aktive Erkrankung nach oraler oder s.c. MTX-Behandlung kontinuierlich über mindestens 3 Monate und in den letzten 6 Wochen vor dem Screening mit einer stabilen wöchentlichen Dosis >=15 mg. Für Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen die wöchentliche Mindestdosis von mindestens 15 mg nicht vertragen, ist auch eine stabile wöchentliche Dosis ab 7,5 mg zulässig.
4. DAS28 4v-CRP >= 3,5 mit >= 6 empfindlichen und >= 6 geschwollenen Gelenken von 68/66 Gelenken beim Screening und bestätigt durch >= 6 empfindliche und >= 6 geschwollene Gelenke von 68/66 Gelenken nur bei der Randomisierung Besuch (Besuch 2)
5. Serum-CRP-Spiegel >= 0,8 mg/dl oder ESR >= 28 mm/1 Stunde beim Screening
6. Anti-CCP2- oder Rheumafaktor-Positivität gemäß den Grenzen des verwendeten Tests beim Screening

7. Weibliche Patienten, die mindestens 30 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und bis mindestens 6 Monate nach der letzten in der aktuellen Studie eingenommenen MTX-Dosis eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   Anwendung geeigneter Verhütungsmittel, z.B. eine der folgenden Methoden plus Kondom: Implantate, Injektionspräparate, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar (IUP)

   • sexuell abstinent
   • einen sexualpartner haben, der einer Vasektomie unterzogen wurde (Vasektomie mindestens 1 Jahr vor der Einschreibung)
   • chirurgisch sterilisiert (einschließlich Hysterektomie)
   • postmenopausal definiert als mindestens 1 Jahr spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigen Spiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) über 40 U/L und Östradiol unter 30 ng/L bestätigend)

   ODER

   Männliche Patienten, die:

   • nachweislich steril sind oder konsequent und korrekt ein Kondom verwenden, während ihre Partnerinnen (sofern sie im gebärfähigen Alter sind) sich bereit erklären, ab dem Datum eine der folgenden angemessenen Verhütungsmethoden anzuwenden: Implantate, Injektionspräparate, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar (IUP). Screening bis mindestens 6 Monate nach der letzten in der aktuellen Studie eingenommenen MTX-Dosis
   • Spenden Sie vom Datum des Screenings bis mindestens 6 Monate nach der letzten MTX-Dosis in der aktuellen Studie keine Spermienproben für Fortpflanzungszwecke.
8. Unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zur Studie gemäß GCP und lokaler Gesetzgebung

Ausschlusskriterien:

Teil 1 (Phase Ib in HVs):

1. Alle Befunde der ärztlichen Untersuchung (einschließlich Blutdruck, PR oder EKG), die vom Normalwert abweichen und vom Prüfer als klinisch relevant beurteilt werden
2. Jeder Laborwert außerhalb des Referenzbereichs, den der Prüfer als klinisch relevant erachtet
3. Alle Hinweise auf eine Begleiterkrankung, die vom Prüfer als klinisch relevant beurteilt werden
4. Magen-Darm-, Leber-, Nieren-, Atemwegs-, Herz-Kreislauf-, Stoffwechsel-, immunologische oder hormonelle Störungen
5. Erkrankungen des Zentralnervensystems (wie Epilepsie), andere neurologische Erkrankungen oder psychiatrische Störungen
6. Vorgeschichte relevanter orthostatischer Hypotonie, Ohnmachtsanfälle oder Ohnmachtsanfälle
7. Vorgeschichte relevanter Allergien/Überempfindlichkeiten (einschließlich Allergie gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe)

9. Innerhalb von 10 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikation Einnahme von Arzneimitteln, die die Ergebnisse der Studie angemessen beeinflussen könnten 12. Alkoholmissbrauch (Konsum von mehr als 140 g/Woche bei Frauen und 210 g/Woche bei Männern) 13. Drogenmissbrauch oder positives Drogenscreening 17. Chronische oder relevante akute Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV, Hepatitis B und C und Tuberkulose (einschließlich klinischer Tuberkulose in der Vorgeschichte und/oder eines positiven QuantiFERON TB-Gold-Tests) 18. Das Subjekt wird vom Prüfer als ungeeignet für die Aufnahme beurteilt, z. B. Es wird davon ausgegangen, dass die Person nicht in der Lage ist, die Studienanforderungen zu verstehen und einzuhalten, oder dass sie an einem Zustand leidet, der eine sichere Teilnahme an der Studie nicht zulässt 19. Positiver Schwangerschaftstest, Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft innerhalb von 30 Tagen nach Abschluss der Studie 20. Stillzeit

Weitere Ausschlusskriterien, die nur für Teil 1 gelten, sind im CTP aufgeführt.

Teil 2 (Phase IIa bei RA-Patienten):

Teil 1 (Phase Ib) Ausschlusskriterien 7, 9, 12, 13 und 17–20 plus:

1. Aktuelle oder frühere Verwendung von mehr als zwei biologischen Anti-TNF-Medikamenten oder Verwendung anderer biologischer Wirkstoffe, die auf einen anderen zugelassenen Mechanismus abzielen (alle biologischen Arzneimittel mit einem anderen Wirkmechanismus als der direkten Anti-TNF-Blockade (z. B. CTLA4, Anti-IL6 oder Anti-CD-20) oder neue orale Wirkstoffe, die auf einen anderen zugelassenen Mechanismus abzielen (z. B. JAK-Inhibitoren) zur Behandlung von RA.
2. Aktuelle oder frühere Teilnahme an einer klinischen Studie, in der ein Prüfpräparat auf RA getestet wird, innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, mit Ausnahme früherer Teilnahmen an Studien, in denen NSAIDs, Kortikosteroide, Analgetika getestet werden, oder dokumentierter Patienten als Placebo in früheren RA-Studien erhalten.
3. DAS28 < 3,2 in mindestens 2 Fällen in den letzten 6 Monaten vor dem Screening
4. RA-Patienten mit schwerer Behinderung (Funktionsklasse IV) oder mit bestätigten schweren systemischen Manifestationen, z.B. bekannte Amyloidose, Felty-Syndrom, lymphoproliferative Erkrankungen, rheumatoide Vaskulitis
5. Behandlung mit einem beliebigen Standard-DMARD außer MTX (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sulfasalazin, Leflunomid, Hydroxychloroquin, D-Penicillamin).
6. Eingeschränkte Leberfunktion, definiert als Serum-AST/ALT-, Bilirubin- oder alkalische Phosphatase-Spiegel > 2 x ULN
7. Beeinträchtigte Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance < 50 ml/min
8. Vorbestehende Blutdyskrasien, z.B. Knochenmarkshypoplasie, erhebliche Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie
9. Überempfindlichkeit gegen MTX oder einen seiner Hilfsstoffe
10. Vorherige MTX-Unverträglichkeit als Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung (statt mangelnder Wirksamkeit)
11. Jede aktive oder vermutete Malignität oder dokumentierte Malignität in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening, mit Ausnahme eines entsprechend behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses.