Безопасность, переносимость, фармакокинетика, фармакодинамика и клинические эффекты многократно возрастающих подкожных доз BI 655064 у здоровых добровольцев и у пациентов с ревматоидным артритом с предшествующим неадекватным ответом на терапию метотрексатом

Критерии включения:

Часть 1 (этап Ib) (ВН):

1. Здоровые мужчины и женщины по оценке исследователя, основанной на следующих критериях: полный анамнез, включая физикальное обследование, показатели жизненно важных функций (АД, ЧСС), ЭКГ в 12 отведениях и клинико-лабораторные исследования.
2. Возраст >= 18 и <= 60 лет
3. Индекс массы тела >= 18,5 и <= 29,9 кг/м2
4. Подписанное и датированное письменное информированное согласие до включения в исследование в соответствии с GCP и местным законодательством.

5. Субъекты женского пола, которые соответствуют любому из следующих критериев по крайней мере за 30 дней до первого введения исследуемого препарата и до 30 дней после завершения исследования:

   • использование адекватной контрацепции, т.е. любой из следующих методов плюс презерватив: имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочная спираль (ВМС)
   • сексуально воздержание
   • иметь полового партнера, подвергшегося вазэктомии (вазэктомия не менее чем за 1 год до регистрации)
   • хирургически стерилизованные (включая гистерэктомию)
   • постменопауза определяется как спонтанная аменорея в течение как минимум 1 года (в сомнительных случаях образец крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) выше 40 ЕД/л и эстрадиола ниже 30 нг/л является подтверждающим)

Часть 2 (фаза IIa) (пациенты с РА):

1. Возраст >= 18 и <= 70 лет
2. Пациенты, классифицированные как страдающие РА в соответствии с классификационными критериями ACR 1987 г.
3. Неадекватный клинический ответ на монотерапию метотрексатом, определяемый как умеренное/высокое активное заболевание после перорального или подкожного введения. Лечение метотрексатом непрерывно в течение не менее 3 месяцев и в течение последних 6 недель перед скринингом в стабильной еженедельной дозе >=15 мг. Для пациентов, которые не переносят минимальную недельную дозу не менее 15 мг из-за побочных эффектов, также разрешена стабильная недельная доза 7,5 мг.
4. DAS28 4v-CRP >= 3,5 с >= 6 болезненными и >= 6 опухшими суставами из 68/66 суставов при скрининге и подтверждается >= 6 болезненными и >= 6 опухшими суставами из 68/66 суставов только при рандомизации посещение (посещение 2)
5. Уровень СРБ в сыворотке >= 0,8 мг/дл или СОЭ >= 28 мм/1 ч при скрининге
6. Положительный результат на анти-CCP2 или ревматоидный фактор в соответствии с пределами используемого анализа при скрининге

7. Пациенты женского пола, которые соответствуют любому из следующих критериев, по крайней мере, за 30 дней до первого введения исследуемого препарата и по крайней мере до 6 месяцев после последней дозы метотрексата, принятой в текущем исследовании:

   использование адекватной контрацепции, т.е. любой из следующих методов плюс презерватив: имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочная спираль (ВМС)

   • сексуально воздержание
   • иметь полового партнера, подвергшегося вазэктомии (вазэктомия не менее чем за 1 год до регистрации)
   • хирургически стерилизованные (включая гистерэктомию)
   • постменопауза определяется как спонтанная аменорея в течение как минимум 1 года (в сомнительных случаях образец крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) выше 40 ЕД/л и эстрадиола ниже 30 нг/л является подтверждающим)

   ИЛИ

   Пациенты мужского пола, которые:

   • документально подтверждено, что они стерильны или постоянно и правильно используют презерватив, в то время как их партнерши (если они способны к деторождению) соглашаются использовать любой из следующих адекватных методов контрацепции: имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочную спираль (ВМС) с даты скрининг, по крайней мере, через 6 месяцев после приема последней дозы метотрексата в текущем исследовании
   • не сдавайте образцы спермы для продолжения рода с даты скрининга и до истечения как минимум 6 месяцев после последней дозы метотрексата, принятой в текущем исследовании.
8. Подписанное и датированное письменное информированное согласие до включения в исследование в соответствии с GCP и местным законодательством.

Критерий исключения:

Часть 1 (фаза Ib на ВН):

1. Любые результаты медицинского осмотра (включая АД, ЧСС или ЭКГ), отклоняющиеся от нормы и признанные исследователем клинически значимыми
2. Любое лабораторное значение за пределами референтного диапазона, которое исследователь считает клинически значимым.
3. Любые признаки сопутствующего заболевания, признанного исследователем клинически значимыми.
4. Желудочно-кишечные, печеночные, почечные, респираторные, сердечно-сосудистые, метаболические, иммунологические или гормональные нарушения
5. Заболевания центральной нервной системы (например, эпилепсия), другие неврологические расстройства или психические расстройства
6. История соответствующей ортостатической гипотензии, обмороков или потери сознания
7. Наличие в анамнезе соответствующей аллергии/гиперчувствительности (включая аллергию на исследуемый препарат или его вспомогательные вещества)

9. В течение 10 дней до введения исследуемого препарата прием препаратов, которые могут обоснованно повлиять на результаты исследования 12. Злоупотребление алкоголем (употребление более 140 г/нед у женщин и 210 г/нед у мужчин) 13. Злоупотребление наркотиками или положительный результат скрининга на наркотики 17. Хронические или соответствующие острые инфекции, включая, помимо прочего, ВИЧ, гепатиты В и С и туберкулез (включая клинический туберкулез в анамнезе и/или положительный результат теста QuantiFERON TB-Gold) 18. Исследователь оценивает субъект как непригодный для включения, например. считается неспособным понять и соблюдать требования исследования или имеет состояние, которое не позволяет безопасно участвовать в исследовании 19. Положительный тест на беременность, беременность или планы забеременеть в течение 30 дней после завершения исследования 20. Кормление грудью

Дополнительные критерии исключения, применимые только к части 1, приведены в CTP.

Часть 2 (фаза IIa у больных РА):

Часть 1 (фаза Ib) критерии исключения 7, 9, 12, 13 и 17-20 плюс:

1. Текущее или предшествующее использование более двух биологических препаратов против ФНО или использование другого биологического агента, нацеленного на любой другой утвержденный механизм (любой биологический препарат с механизмом действия, отличным от прямой блокады против ФНО, (например, CTLA4, анти-IL6 или анти-CD-20) или новые пероральные соединения, нацеленные на любой другой утвержденный механизм (например, ингибиторы JAK) для лечения РА.
2. Текущее или предыдущее участие в клиническом испытании исследуемого препарата на РА в течение 3 месяцев до скрининга или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше, за исключением предыдущего участия в испытаниях, тестирующих НПВП, кортикостероиды, анальгетики или пациентов, зарегистрированных как получавшие плацебо в предыдущих исследованиях РА.
3. DAS28 < 3,2 не менее чем в 2 случаях в течение последних 6 месяцев до скрининга
4. Пациенты с РА с тяжелой степенью инвалидности (IV функциональный класс) или с подтвержденными тяжелыми системными проявлениями, т.е. известный амилоидоз, синдром Фелти, лимфопролиферативные заболевания, ревматоидный васкулит
5. Лечение любым стандартным БПВП, кроме метотрексата (включая, помимо прочего, сульфасалазин, лефлуномид, гидроксихлорохин, D-пеницилламин
6. Нарушение функции печени, определяемое как уровни АСТ/АЛТ, билирубина или щелочной фосфатазы в сыворотке > 2 x ULN
7. Нарушение функции почек, определяемое как расчетный клиренс креатинина < 50 мл/мин.
8. Существовавшие ранее дискразии крови, например. гипоплазия костного мозга, выраженная анемия, лейкопения или тромбоцитопения
9. Повышенная чувствительность к метотрексату или любому из его вспомогательных веществ.
10. Предыдущая непереносимость метотрексата как основная причина прекращения лечения (вместо отсутствия эффективности)
11. Любое активное или подозреваемое злокачественное новообразование или документально подтвержденное злокачественное новообразование в анамнезе в течение последних 5 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.