健康なボランティアおよびメトトレキサート療法に対して以前に不十分な反応があった関節リウマチ患者におけるBI 655064の複数回漸増皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および臨床効果

包含基準:

パート 1 (フェーズ Ib) (HV):

1. 以下の基準に基づく研究者の評価による健康な男性および女性：身体検査、バイタルサイン（血圧、PR）、12誘導ECG、および臨床検査検査を含む完全な病歴
2. 年齢 18 歳以上 60 歳以下
3. BMI >= 18.5 かつ <= 29.9 kg/m2
4. GCP および現地の法律に従って、治験に参加する前に署名および日付を記入した書面によるインフォームドコンセント

5. 最初の治験薬投与の少なくとも30日前から試験完了後30日までに以下の基準のいずれかを満たしている女性被験者：

   • 適切な避妊法を使用するなど。 次のいずれかの方法とコンドーム: インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、子宮内避妊具 (IUD)
   • 性的禁欲
   • 精管切除された性的パートナーがいる（登録の少なくとも1年前に精管切除術を受けている）
   • 外科的に滅菌されている（子宮摘出術を含む）
   • 閉経後は少なくとも1年間の自然発生的無月経と定義されます（疑わしい場合には、卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルが40 U/Lを超え、エストラジオールのレベルが30 ng/L未満である血液サンプルが確認となります）。

パート 2 (フェーズ IIa) (関節リウマチ患者):

1. 年齢 18 歳以上 70 歳以下
2. 1987 年の ACR 分類基準に従って RA に分類された患者
3. メトトレキサート単独療法に対する不十分な臨床反応は、経口または皮下投与後の中等度/高度の活動性疾患として定義されます。 MTX治療は少なくとも3か月間継続して行われ、スクリーニング前の最後の6週間は安定した毎週の用量>=15mgで行われます。 副作用のため少なくとも 15 mg の最低週用量に耐えられない患者の場合は、7.5 mg という低量の安定した週用量も許可されます。
4. DAS28 4v-CRP >= 3.5 で、スクリーニング時に 68/66 関節数中 6 つ以上の圧痛関節と 6 つ以上の腫れを伴い、無作為化時にのみ 68/66 関節数中 6 つ以上の圧痛関節と 6 つ以上の腫れによって確認される訪問 (訪問 2)
5. スクリーニング時の血清CRPレベル>= 0.8 mg/dLまたはESR >= 28 mm/1h
6. スクリーニング時に使用されるアッセイの限界に基づく抗CCP2またはリウマチ因子陽性

7. -最初の治験薬投与の少なくとも30日前から、現在の試験でMTXを最後に投与してから少なくとも6か月後まで、以下の基準のいずれかを満たしている女性患者：

   適切な避妊法を使用するなど。 次のいずれかの方法とコンドーム: インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、子宮内避妊具 (IUD)

   • 性的禁欲
   • 精管切除された性的パートナーがいる（登録の少なくとも1年前に精管切除術を受けている）
   • 外科的に滅菌されている（子宮摘出術を含む）
   • 閉経後は少なくとも1年間の自然発生的無月経と定義されます（疑わしい場合には、卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルが40 U/Lを超え、エストラジオールのレベルが30 ng/L未満である血液サンプルが確認となります）。

   また

   以下のような男性患者:

   • 女性パートナー（妊娠の可能性がある場合）が、次の適切な避妊方法のいずれかを使用することに同意している間、無菌であるか、一貫して正しくコンドームを使用していることが文書化されています：インプラント、注射剤、複合経口避妊薬、子宮内避妊具（IUD）現在の試験でMTXを最後に投与してから少なくとも6か月後までのスクリーニング
   • スクリーニングの日から、現在の試験で最後に MTX を投与してから少なくとも 6 か月が経過するまでは、生殖目的で精子サンプルを提供しないでください。
8. GCP および現地の法律に従って、治験に参加する前に署名および日付を記入した書面によるインフォームドコンセント

除外基準:

パート 1 (HV のフェーズ Ib):

1. 健康診断（血圧、PR、またはECGを含む）で正常から逸脱し、治験責任医師によって臨床的に関連があると判断された所見
2. 研究者が臨床関連性があると考える基準範囲外の検査値
3. 研究者によって臨床的に関連があると判断された併発疾患の証拠
4. 胃腸、肝臓、腎臓、呼吸器、心血管、代謝、免疫、またはホルモンの障害
5. 中枢神経系の疾患（てんかんなど）、その他の神経疾患、または精神疾患
6. 関連する起立性低血圧、失神、失神などの病歴
7. 関連するアレルギー/過敏症の病歴（治験薬またはその賦形剤に対するアレルギーを含む）

9. 治験薬の投与前 10 日以内に、治験の結果に合理的に影響を与える可能性のある薬剤の使用 12. アルコール乱用（女性では 140 g/週、男性では 210 g/週を超える摂取） 13. 薬物乱用または薬物スクリーニング陽性の場合 17. 慢性または関連する急性感染症（HIV、B型肝炎およびC型肝炎、および結核を含むがこれらに限定されない）（臨床結核の病歴および/またはQuantiFERON TB-Gold検査陽性を含む） 18. 被験者は、被験者に含めるには不適当であると治験責任医師によって評価されている。 研究の要件を理解して遵守することができない、または研究に安全に参加できない状態にあるとみなされる19。 妊娠検査陽性、研究完了後30日以内の妊娠または妊娠の計画 20. 授乳期

パート 1 のみに適用されるさらなる除外基準は CTP に記載されています。

パート 2 (関節リウマチ患者におけるフェーズ IIa):

パート 1 (フェーズ Ib) 除外基準 7、9、12、13、および 17-20 に加えて、以下の条件が適用されます。

1. 2つ以上の抗TNF生物学的薬剤の現在または過去の使用、または他の承認されたメカニズムを標的とする他​​の生物学的薬剤の使用（直接的な抗TNF阻害以外の作用機序を持つ生物学的薬剤（例： CTLA4、抗IL6、または抗CD-20）、またはその他の承認されたメカニズムを標的とする新しい経口化合物（例： JAK 阻害剤）RA の治療に使用されます。
2. -スクリーニング前の3か月以内、または治験薬の5半減期以内のどちらか長い方のRAの治験薬を試験する臨床試験への現在または過去の参加。ただし、NSAID、コルチコステロイド、鎮痛薬または記録された患者を試験する試験への以前の参加を除く。以前のRA試験でプラセボを投与されたときと同じです。
3. スクリーニング前の過去6か月間に少なくとも2回DAS28 < 3.2
4. 重度の障害（機能クラス IV）を有する、または重度の全身症状が確認された関節リウマチ患者（例: 関節リウマチなど） 既知のアミロイドーシス、フェルティ症候群、リンパ増殖性疾患、リウマチ性血管炎
5. MTXを除く標準DMARDによる治療（スルファサラジン、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、D-ペニシラミンを含むがこれらに限定されない）
6. 肝機能障害（血清AST/ALT、ビリルビンまたはアルカリホスファターゼレベル> 2 x ULNとして定義）
7. 腎機能障害は、クレアチニンクリアランス計算値 < 50ml/min として定義されます。
8. 既存の血液疾患 例: 骨髄形成不全、重度の貧血、白血球減少症または血小板減少症
9. MTX またはその賦形剤に対する過敏症
10. 治療を中止する主な原因として（有効性の欠如ではなく）MTXに対する以前の不耐性があった
11. -適切に治療された皮膚の基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を除く、あらゆる活動性または疑いのある悪性腫瘍、またはスクリーニング前の過去5年以内に文書化された悪性腫瘍の病歴。