积极补液预防 ERCP 术后胰腺炎的随机试验

1.0 背景和假设

内窥镜逆行胰胆管造影术 (ERCP) 后胰腺炎定义为上腹痛向背部放射，伴有胰酶（淀粉酶和脂肪酶）增加至正常上限的三倍以上或横断面成像显示炎症的腺体。 根据住院时间长短，可分为轻度（2-3 天）、中度（4-10 天）或重度（>10 天）。 并发出血、假性囊肿、痰液形成或需要经皮介入或手术的病例也被评为严重。

ERCP 后胰腺炎是胆道内窥镜手术的主要并发症，可能会导致相当大的发病率。 ERCP 胰腺炎的总发病率从社区的 5% 到进行包括胰腺干预在内的高级 ERCP 的中心的 15% 不等。

提出的机制包括蛋白酶和自由基介导的炎症、奇异压括约肌异常和胰腺外分泌活动升高。 预防 ERCP 术后胰腺炎的措施旨在遏制这些过程。

许多研究使用包括奥曲肽和蛋白酶抑制剂在内的各种预防性疗法的试验大多令人失望。 已有二十多项临床试验检验抑制胰腺外分泌刺激的生长抑素和奥曲肽的功效。 对 9 项关于生长抑素的高质量试验的荟萃分析表明，总体而言，该药物并未减少 ERCP 术后胰腺炎。 Gabexylate mesylate 和 ulnistatin 抑制胰腺蛋白酶也显示不会显着减少 ERCP 后胰腺炎。 大量研究还表明，皮质类固醇不会降低 ERCP 术后胰腺炎的可能性。

与起源无关的急性胰腺炎的主要治疗方法是积极补液。 其基本原理是低血容量和微血管灌注不足对胰腺坏死的发展至关重要。 在动物模型中，已经证明在胰腺炎的情况下胰腺血流量减少。 低灌注区域与严重组织学炎症区域相关。

对间质性胰腺炎患者进行液体复苏的研究表明，液体复苏不充分的患者发生胰腺坏死的风险增加。

几项备受瞩目的研究表明，积极的早期液体复苏大约为 3.4-4.6 最初 24 小时内的升数，特别是使用乳酸林格氏液可显着降低死亡率。

在一项做得很好的回顾性研究中，Reddy 等人证明，ERCP 术后胰腺炎高风险患者（以及那些有早期症状的患者）采用积极的液体复苏方案（定义为 D5 ½ NS，200cc/小时 IV）进行管理，临床表现显着改善课程与未根据协议进行管理的课程相比。 12 在按照方案进行管理的高危患者中，只有 12.5% 发展为中度或重度胰腺炎，而未按照方案进行管理的患者中这一比例为 61.6%。 住院时间的中位数分别为 3 天和 7 天。

在拟议的研究中，我们的干预措施是对一组随机接受 ERCP 的患者进行预防性治疗，采用 ERCP 后胰腺炎、液体的标准疗法，以防止其发展。 作为手术后 2 小时的保障（当手术麻醉通常已经清除时），任何有胰腺炎证据的患者都会被转移到治疗组。 可能与治疗相关的主要潜在不良后果是临床液体超负荷，表现为胸痛、呼吸困难或缺氧以及胸腔积液、外周水肿、腹水、全身水肿或肺水肿。 我们将评估患者的这些潜在并发症并相应地进行治疗。

这项初步研究的目的是分析积极补液在预防 ERCP 术后胰腺炎方面的功效。 我们希望激发人们对该主题的兴趣，并阐明它是否可能在不久的将来引发大规模研究。

2.0 目标和目的 无论病因如何，胰腺炎的主要治疗方法都是积极的液体复苏。 我们的长期目标是确定在 ERCP 期间和之后立即积极静脉补液是否会降低 ERCP 术后胰腺炎的发生率。 当前研究的目的是确定影响有多大以适当地支持更大规模的随机试验。

3.0 研究设计

该研究将是一项前瞻性单盲随机对照试验，由 60 名将在 LAC+USC 医疗中心接受 ERCP 标准适应症的患者组成。 将使用计算机生成的随机化时间表随机分配患者，40 名患者将被分配到治疗（积极的静脉内水化），20 名将被分配到标准护理。 这将使我们能够检查常规护理下的胰腺炎发生率是否与公布的发生率（约 15%）相似，并且还使我们能够更好地检测由于我们的小试点样本中的治疗而导致的发生率下降。 我们将积极的静脉补液定义为在手术过程中以 3 mL kg-1 hr-1 静脉注射乳酸林格氏液 (LR)，之后立即推注 20cc/kg LR IV，并以 3 mL kg-1 hr-1 x 8 小时静脉注射 LR . 控制臂中的那些人将接​​受标准液体，我们将其定义为 LR 1.5 mL kg-1 hr-1 并持续 8 小时

一旦患者开始接受液体，将监测体积状态以评估是否存在任何需要调整液体复苏率的液体超负荷或不足的迹象。 通过评估心动过速、基于血压测量的直立性低血压、肺水肿和外周水肿，在临床上监测容积状态的不平衡。 根据水合状态，将相应地调整液体复苏率以纠正潜在问题。

许多研究试图调查可用于评估 ERCP 后胰腺炎的最佳测试，因为仅依靠临床表现是不可靠的。 淀粉酶水平已成为 ERCP 术后胰腺炎的可靠指标，因为脂肪酶通常在胰腺炎后期升高，因此可能无法用于 ERCP 术后胰腺炎的早期预测。 13 在我们的研究中，将在手术后 2 小时和 8 小时对患者进行上腹痛评估，并发送淀粉酶。 上腹部疼痛将使用李克特量表进行评估，其中 10 是最严重的疼痛，0 是无疼痛，大于 3 的值表示中度或更严重的疼痛。 使用大于 3 的截断值是为了不包括因内窥镜检查后滞留空气而导致轻度短暂不适的患者。

ERCP 后胰腺炎的主要结果测量将基于患者是否有明显的上腹疼痛和淀粉酶是否大于正常上限的三倍。 对照组中发生胰腺炎的患者将接受 20cc/kg LR IV 推注，并以 3cc/kg/小时的速度接受 LR 治疗。 发生胰腺炎的患者将被禁食，否则患者将开始清除食物，随后他们的饮食将根据耐受程度进行改进。

发生胰腺炎的患者将每天随访两次直至出院，以确定发作是轻度（住院 2-3 天）、中度（住院 4-10 天）还是重度（>10 天住院或包括出血性胰腺炎在内的并发症） 、假性囊肿、痰液或需要经皮或外科手术）。

4.0 受试者的选择和退出

参见资格部分

5.0 研究药物给药或干预和毒性管理计划

1. 男性和女性将按性别分层，并在 ERCP 手术期间和之后执行以下随机化和治疗算法。
2. 治疗方法如图

随机化 液体 引入方式 手术后速度 推注 手术后速度 手术后治疗时间（小时） 积极水化 乳酸林格 (LR) 静脉注射 (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 标准水化 LR IV 1.5cc/ kg 无 1.5cc/kg 8

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6.0 有效性和安全性评估

可能与治疗相关的主要不良结果是临床体液超负荷。 将与患者面谈并检查可能提示这种不良反应的症状和体征，包括胸痛、呼吸困难或缺氧以及胸腔积液、外周水肿、腹水、全身水肿或肺水肿。

所有不良事件都将报告给主要研究者。 这些事件包括在手术开始的 24 小时内和之后的任何时间发生的事件。 整个研究团队将每两周开会报告不良事件。 体液超负荷的报告将提交给 IRB。 试验期间发生的不良事件也将与胃肠科的另一位教职医师一起审查。

7.0 评价标准和终点定义

查看端点部分

8.0 统计考虑

我们正在进行一项针对积极液体与标准液体预防 ERCP 术后胰腺炎的单盲随机研究。 虽然我们的长期目标是评估通过积极补液预防性治疗接受 ERCP 的患者是否会降低 ERCP 术后胰腺炎的发生率，但我们目前的目标是评估该研究是否可行并评估其影响有多大。 分配给标准护理的患者将用于在我们的样本人群中测试这一比率。

将使用 Fisher 精确卡方检验 ERCP 后 8 小时内胰腺炎发展的主要结果，以比较组间胰腺炎的发生率。 该测试的结果将允许估计完全有效的临床试验的样本量。 同样的方法将用于测试首次检测到胰腺炎的时间（2 小时对 8 小时）的次要目标，尽管考虑到可能会发展为胰腺炎的参与者数量较少（< 15%），该比较的主要目的是告知全动力试验的监测和安全性。 为了测试疼痛的次要结果，将使用重复测量方差分析来比较 2 小时和 8 小时时各组之间的疼痛等级。 因为这是一项试点研究，主要目的是检测效果大小和结果的临床相关性。统计分析将由 SC CTSI 生物统计学和生物信息学资源组的生物统计学家进行。