Randomisert utprøving av aggressiv væskehydrering for å forhindre post ERCP pankreatitt

1.0 BAKGRUNN OG HYPOTESER

Post endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) pankreatitt er definert som utvikling av epigastrisk smerte som stråler ut i ryggen ledsaget av enten en økning i pankreasenzymer (amylase og lipase) til mer enn tre ganger øvre grense for normal eller tverrsnittsavbildning som viser betennelse av kjertelen. Basert på lengden på sykehusinnleggelsen er den kategorisert som mild (2-3 dager), moderat (4-10 dager) eller alvorlig (>10 dager). Tilfeller som er kompliserte av blødning, pseudocyster, flegmondannelse eller som krever perkutan intervensjon eller kirurgi, blir også vurdert som alvorlige.

Post ERCP pankreatitt er den ledende komplikasjonen ved galleendoskopiske prosedyrer og kan potensielt føre til betydelig sykelighet. Den totale forekomsten av ERCP pankreatitt varierer fra 5 % i samfunnet til 15 % i sentre der avansert ERCP inkludert pankreasintervensjoner utføres.

Foreslåtte mekanismer inkluderer protease- og friradikalmediert betennelse, unormal sphincter of oddi-trykk og forhøyet bukspyttkjerteleksokrin aktivitet. Tiltak for å forhindre post-ERCP pankreatitt tar sikte på å dempe disse prosessene.

Tallrike studier som studerer bruken av ulike forebyggende terapier, inkludert oktreotid- og proteasehemmere, har for det meste vært skuffende. Det har vært mer enn tjue kliniske studier som har undersøkt effekten av somatostatin og oktreotid som hemmer eksokrin stimulering av bukspyttkjertelen. En meta-analyse av ni høykvalitetsstudier med somatostatin viste at medisinen totalt sett ikke reduserte post ERCP pankreatitt. Gabexylatmesylat og ulnistatin som hemmer pankreasproteaser har også vist seg å ikke redusere post ERCP pankreatitt signifikant. Tallrike studier har også vist at kortikosteroider ikke reduserer sannsynligheten for post-ERCP pankreatitt.

Bærebjelken i behandlingen for akutt pankreatitt uavhengig av opprinnelse er aggressiv hydrering. Begrunnelsen for dette er at hypovolemi og mikrovaskulær hypoperfusjon er avgjørende for utviklingen av bukspyttkjertelnekrose. I dyremodeller har det blitt påvist at blodstrømmen i bukspyttkjertelen reduseres ved pankreatitt. Regioner med hypoperfusjon korrelerer med områder med alvorlig histologisk betennelse.

Studier av væskegjenoppliving hos pasienter med interstitiell pankreatitt har vist at de som behandles med utilstrekkelig væskegjenoppliving har økt risiko for å utvikle pankreasnekrose.

Flere høyprofilerte studier har vist at aggressiv tidlig væskegjenoppliving i størrelsesorden 3,4-4,6 liter i løpet av de første 24 timene, spesielt bruk av lakterte ringer er assosiert med betydelig redusert dødelighet.

I en godt utført retrospektiv studie viste Reddy et al at pasienter med høy risiko for post ERCP pankreatitt (og de med tidlige tegn) administrert med en aggressiv væskegjenopplivingsprotokoll (definert som D5 ½ NS ved 200cc/time IV) hadde en signifikant forbedret klinisk kurs sammenlignet med de som ikke ble styrt etter protokollen.12 Blant de høyrisikopasientene som ble behandlet i henhold til protokollen utviklet kun 12,5 % moderat eller alvorlig pankreatitt, sammenlignet med 61,6 % som ikke ble behandlet i henhold til protokollen. De respektive mediane lengdene på sykehusinnleggelsen var 3 dager sammenlignet med 7 dager.

I den foreslåtte studien er vår intervensjon å profylaktisk behandle en tilfeldig gruppe pasienter som gjennomgår ERCP med standardbehandlingen for post ERCP pankreatitt, væsker, i et forsøk på å forhindre utviklingen. Som en sikkerhet 2 timer etter prosedyren (når anestesien fra prosedyren vanligvis er forsvunnet) krysses enhver pasient som har tegn på pankreatitt over i behandlingsarmen. Det største potensielle uønskede resultatet som kan være assosiert med behandlingen er klinisk væskeoverbelastning som manifestert som brystsmerter, dyspné eller hypoksi samt pleural effusjon, perifert ødem, ascites, anasarca eller lungeødem. Vi vil vurdere pasientene for disse potensielle komplikasjonene og behandle dem deretter.

Målet for denne pilotstudien er å analysere effekten av aggressiv hydrering for å forhindre post ERCP pankreatitt. Vårt håp er å stimulere interessen for dette temaet og avklare om det muligens kan føre til en storstilt studie i nær fremtid.

2.0 MÅL OG FORMÅL Den primære behandlingen for pankreatitt uavhengig av etiologi er aggressiv væskegjenopplivning. Vårt langvarige mål er å finne ut om aggressiv intravenøs hydrering under og umiddelbart etter ERCP reduserer forekomsten av post ERCP pankreatitt. Målet med den nåværende studien er å finne ut hvor stor effekten vil være for å drive en større randomisert studie på riktig måte.

3.0 STUDIEDESIGN

Studien vil være en prospektiv enkeltblind randomisert kontrollert studie bestående av 60 pasienter som skal gjennomgå ERCP ved LAC+USC Medical Center for standardindikasjoner. Pasienter vil bli tilfeldig tildelt ved hjelp av en datamaskingenerert randomiseringsplan, 40 vil bli allokert til behandlingen (aggressiv intravenøs hydrering) og 20 vil bli allokert til standardbehandling. Dette vil tillate oss å undersøke om frekvensen av pankreatitt under vanlig behandling er lik publiserte frekvenser (ca. 15%), og også tillate oss større evne til å oppdage reduksjoner i denne frekvensen som kan tilskrives behandlingen i vår lille pilotprøve. Vi definerte aggressiv intravenøs hydrering som lactated ringers (LR) IV ved 3 mL kg-1 time-1 under prosedyren, med 20cc/kg LR IV bolus umiddelbart etterpå, og LR IV ved 3 ml kg-1 time-1 x 8 timer . De i kontrollarmen vil motta standardvæsker som vi definerer som LR ved 1,5 mL kg-1 t-1 og i 8 timer etterpå

Når pasientene begynner å motta væskene, vil volumstatus overvåkes for å vurdere eventuelle tegn på væskeoverbelastning eller underskudd som vil kreve en justering av gjenopplivingshastigheten for væske. Ubalanse i volumstatus vil bli overvåket klinisk ved å vurdere for takykardi, ortostatisk hypotensjon basert på blodtrykksmålinger, lunge- og perifert ødem. Basert på hydreringsstatusen, vil justeringer bli gjort i henhold til væskeresusciteringshastighetene for å rette opp det underliggende problemet.

Tallrike studier har forsøkt å undersøke den beste testen tilgjengelig for å vurdere for post-ERCP pankreatitt, siden det å kun stole på klinisk presentasjon er upålitelig. Amylasenivåer har dukket opp som en pålitelig indikator på post-ERCP pankreatitt ettersom lipase vanligvis stiger senere ved pankreatitt og som et resultat kanskje ikke er like nyttig i den tidlige prediksjonen av post-ERCP pankreatitt.13 I vår studie vil pasientene bli vurdert 2 timer og 8 timer etter inngrepet for epigastriske smerter og en amylase vil bli sendt. Epigastriske smerter vil bli vurdert ved hjelp av en Likert-skala der 10 er den mest alvorlige smerten, 0 er ingen smerte, og en verdi større enn 3 betyr moderat eller større smerte. Et cutoff større enn 3 brukes i et forsøk på å ikke inkludere pasienter med mildt forbigående ubehag på grunn av tilbakeholdt luft etter endoskopi.

Det primære utfallsmålet for post ERCP pankreatitt vil være basert på om pasientene har betydelige epigastriske smerter og amylase større enn tre ganger øvre normalgrense. De i kontrollgruppen som utvikler pankreatitt vil bli gitt en 20cc/kg LR IV bolus og behandlet med LR på 3cc/kg/time. Pasienter som utvikler bukspyttkjertelbetennelse vil bli fastet og ellers vil pasientene startes på clears og deretter vil dietten deres bli avansert som tolerert.

Pasienter som utvikler pankreatitt vil bli fulgt to ganger daglig frem til utskrivning for å definere om episodene var milde (2-3 dagers sykehusinnleggelse), moderate (4-10 dagers sykehusinnleggelse) eller alvorlige (>10 dagers sykehusinnleggelse eller komplikasjoner inkludert hemorragisk pankreatitt , pseudocyster, flegmon eller som krever perkutan eller kirurgisk prosedyre).

4.0 UTVALG OG TILBAKETREKNING AV FAG

SE KVALIFIKASJONSDELEN

5.0 STUDIEAGENTADMINISTRERING ELLER INTERVENSJONS- OG TOKSISITETSBEHANDLINGSPLAN

1. Menn og kvinner vil bli stratifisert etter kjønn og følgende randomiserings- og behandlingsalgoritme utført under og etter ERCP-prosedyren.
2. Behandlingene er som vist

Randomisering Væsker Introduksjonsmåte Frekvens under prosedyre Etter prosedyre Bolus Etter prosedyre frekvens Tid for behandling etter prosedyre (timer) Aggressiv hydrering Lactated Ringer (LR) Intravenøs (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 Standard Hydration LR IV 1,5cc/ kg Ingen 1,5cc/kg 8

.

6.0 VURDERING AV EFFEKTIVITET OG SIKKERHET

Det største uønskede resultatet som kan være assosiert med behandlingen er klinisk væskeoverbelastning. Pasienter vil bli intervjuet og undersøkt for symptomer og tegn som kan tyde på denne bivirkningen, inkludert brystsmerter, dyspné eller hypoksi samt pleural effusjon, perifert ødem, ascites, anasarca eller lungeødem.

Alle uønskede hendelser vil bli rapportert til hovedetterforskeren. Disse inkluderer hendelser som oppstår i løpet av de første 24 timene av prosedyren og når som helst etterpå. Hele studieteamet vil møtes for å rapportere uønskede hendelser annenhver uke. Rapporter om væskeoverbelastning vil bli sendt til IRB. Bivirkninger som oppstår under forsøket vil også bli gjennomgått med en annen fakultetslege i gastroenterologisk avdeling.

7.0 KRITERIER FOR EVALUERING OG ENDEPUNKTDEFINISJONER

SE AVSNITTET ENDEPUNKTER

8.0 STATISTISKE HENSYN

Vi utfører en enkelt blind randomisert studie av aggressive versus standardvæsker for å forhindre post ERCP pankreatitt. Mens vårt langsiktige mål er å vurdere om profylaktisk behandling av pasienter som gjennomgår ERCP med aggressiv hydrering vil redusere forekomsten av post ERCP pankreatitt, er vårt nåværende mål å vurdere om studien er gjennomførbar og å vurdere hvor stor effekten vil være. Pasienter som er allokert til standardbehandling vil bli brukt til å teste denne frekvensen i vår utvalgspopulasjon.

Det primære resultatet av utvikling av pankreatitt innen 8 timer etter ERCP vil bli testet ved å bruke Fishers eksakte chi-kvadrat for å sammenligne frekvensen av pankreatitt mellom grupper. Resultatene fra denne testen vil tillate estimering av prøvestørrelse for en fullstendig klinisk studie. Den samme metoden vil bli brukt til å teste det sekundære målet med når pankreatitt ble oppdaget første gang (2 timer vs 8 timer), men gitt det lille antallet deltakere som sannsynligvis vil utvikle pankreatitt (< 15 %) er hovedmålet med denne sammenligningen å informere om overvåking og sikkerhet for en fullverdig prøveversjon. For å teste det sekundære resultatet av smerte, vil en ANOVA med gjentatte mål bli brukt for å sammenligne smertevurderinger mellom grupper etter 2 og 8 timer. Fordi dette er en pilotstudie, er hovedmålet å oppdage effektstørrelser og klinisk relevans av utfall. Statistiske analyser vil bli utført av biostatistikere ved Biostatistical and Bioinformatics Resource Group i SC CTSI.