Randomisierte Studie zur aggressiven Flüssigkeitszufuhr zur Vorbeugung von Post-ERCP-Pankreatitis

1.0 HINTERGRUND UND HYPOTHESEN

Postendoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP)-Pankreatitis ist definiert als die Entwicklung epigastrischer Schmerzen, die in den Rücken ausstrahlen, begleitet entweder von einem Anstieg der Pankreasenzyme (Amylase und Lipase) auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts oder einer Querschnittsbildgebung, die eine Entzündung zeigt der Drüse. Basierend auf der Dauer des Krankenhausaufenthalts wird es als leicht (2-3 Tage), mittelschwer (4-10 Tage) oder schwer (> 10 Tage) kategorisiert. Fälle, die durch Blutungen, Pseudozysten, Phlegmonenbildung kompliziert sind oder perkutane Eingriffe oder Operationen erfordern, werden ebenfalls als schwerwiegend eingestuft.

Die Post-ERCP-Pankreatitis ist die häufigste Komplikation biliärer endoskopischer Verfahren und könnte möglicherweise zu einer erheblichen Morbidität führen. Die Gesamtinzidenz der ERCP-Pankreatitis reicht von 5 % in der Gemeinde bis zu 15 % in Zentren, in denen fortgeschrittene ERCP einschließlich Pankreasinterventionen durchgeführt werden.

Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören eine durch Protease und freie Radikale vermittelte Entzündung, ein abnormaler Schließmuskel mit Oddi-Druck und eine erhöhte exokrine Aktivität der Bauchspeicheldrüse. Maßnahmen zur Prävention einer Post-ERCP-Pankreatitis zielen darauf ab, diese Prozesse einzudämmen.

Zahlreiche Studien, die den Einsatz verschiedener vorbeugender Therapien untersuchten, darunter Octreotid und Proteasehemmer, waren größtenteils enttäuschend. Es wurden mehr als zwanzig klinische Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit von Somatostatin und Octreotid untersucht wurde, die die exokrine Stimulation der Bauchspeicheldrüse hemmen. Eine Meta-Analyse von neun qualitativ hochwertigen Somatostatin-Studien zeigte, dass das Medikament die Post-ERCP-Pankreatitis insgesamt nicht reduzierte. Gabexylatmesylat und Ulnistatin, die Pankreasproteasen hemmen, haben ebenfalls gezeigt, dass sie die Post-ERCP-Pankreatitis nicht signifikant verringern. Zahlreiche Studien haben auch gezeigt, dass Kortikosteroide die Wahrscheinlichkeit einer Post-ERCP-Pankreatitis nicht verringern.

Die Hauptstütze der Behandlung einer akuten Pankreatitis unabhängig vom Ursprung ist eine aggressive Flüssigkeitszufuhr. Der Grund dafür ist, dass Hypovolämie und mikrovaskuläre Hypoperfusion entscheidend für die Entwicklung einer Pankreasnekrose sind. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Durchblutung der Bauchspeicheldrüse im Rahmen einer Pankreatitis abnimmt. Regionen mit Hypoperfusion korrelieren mit Regionen mit schwerer histologischer Entzündung.

Studien zur Flüssigkeitsreanimation bei Patienten mit interstitieller Pankreatitis haben gezeigt, dass Patienten, die mit einer unzureichenden Flüssigkeitsreanimation behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko haben, eine Pankreasnekrose zu entwickeln.

Mehrere hochkarätige Studien haben gezeigt, dass eine aggressive frühe Flüssigkeitsreanimation in der Größenordnung von 3,4-4,6 Liter in den ersten 24 Stunden, insbesondere die Verwendung von Ringer-Laktat, ist mit einer signifikant reduzierten Sterblichkeit verbunden.

In einer gut durchgeführten retrospektiven Studie zeigten Reddy et al., dass Patienten mit hohem Risiko für Post-ERCP-Pankreatitis (und solche mit frühen Anzeichen), die mit einem aggressiven Flüssigkeitsreanimationsprotokoll (definiert als D5 ½ NS bei 200 cc/Stunde IV) behandelt wurden, eine signifikant verbesserte klinische Situation aufwiesen Natürlich im Vergleich zu denen, die nicht gemäß dem Protokoll verwaltet wurden.12 Von den gemäß Protokoll behandelten Hochrisikopatienten entwickelten nur 12,5 % eine mittelschwere oder schwere Pankreatitis, verglichen mit 61,6 %, die nicht gemäß dem Protokoll behandelt wurden. Die jeweiligen medianen Krankenhausaufenthaltszeiten betrugen 3 Tage im Vergleich zu 7 Tagen.

In der vorgeschlagenen Studie besteht unsere Intervention darin, eine zufällige Gruppe von Patienten, die sich einer ERCP unterziehen, prophylaktisch mit der Standardtherapie für Post-ERCP-Pankreatitis, Flüssigkeiten, zu behandeln, um ihre Entwicklung zu verhindern. Als Sicherheitsmaßnahme wird 2 Stunden nach dem Eingriff (wenn die Anästhesie des Eingriffs normalerweise abgeklungen ist) jeder Patient mit Anzeichen einer Pankreatitis in den Behandlungsarm überführt. Das wichtigste potenzielle unerwünschte Ergebnis, das mit der Therapie in Verbindung gebracht werden könnte, ist eine klinische Flüssigkeitsüberlastung, die sich als Brustschmerz, Dyspnoe oder Hypoxie sowie als Pleuraerguss, peripheres Ödem, Aszites, Anasarka oder Lungenödem manifestiert. Wir werden die Patienten auf diese potenziellen Komplikationen untersuchen und sie entsprechend behandeln.

Das Ziel dieser Pilotstudie ist es, die Wirksamkeit einer aggressiven Hydratation bei der Prävention von Post-ERCP-Pankreatitis zu analysieren. Wir hoffen, das Interesse an diesem Thema zu wecken und zu klären, ob es möglicherweise in naher Zukunft zu einer groß angelegten Studie führen könnte.

2.0 ZIELE UND ZWECK Die primäre Behandlung einer Pankreatitis, unabhängig von der Ätiologie, ist eine aggressive Flüssigkeitstherapie. Unser langjähriges Ziel ist es festzustellen, ob eine aggressive intravenöse Flüssigkeitszufuhr während und unmittelbar nach der ERCP die Inzidenz einer Post-ERCP-Pankreatitis verringert. Ziel der aktuellen Studie ist es, festzustellen, wie groß der Effekt sein wird, um eine größere randomisierte Studie angemessen zu unterstützen.

3.0 STUDIENDESIGN

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Einzelblindstudie mit 60 Patienten, die sich einer ERCP am LAC+USC Medical Center für Standardindikationen unterziehen. Die Patienten werden unter Verwendung eines computergenerierten Randomisierungsplans nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, 40 werden der Behandlung (aggressive intravenöse Flüssigkeitszufuhr) und 20 der Standardversorgung zugewiesen. Auf diese Weise können wir untersuchen, ob die Pankreatitis-Rate unter üblicher Behandlung den veröffentlichten Raten (ca. 15 %) ähnlich ist, und uns auch eine bessere Möglichkeit geben, Abnahmen dieser Rate zu erkennen, die auf die Behandlung in unserer kleinen Pilotstichprobe zurückzuführen sind. Wir definierten aggressive intravenöse Flüssigkeitszufuhr als Ringermilch (LR) IV bei 3 ml kg-1 h-1 während des Eingriffs, mit 20 cc/kg LR IV-Bolus unmittelbar danach und LR IV bei 3 ml kg-1 h-1 x 8 Stunden . Diejenigen im Kontrollarm erhalten Standardflüssigkeiten, die wir als LR bei 1,5 ml kg-1 h-1 und für 8 Stunden danach definieren

Sobald die Patienten beginnen, die Flüssigkeiten zu erhalten, wird der Volumenstatus überwacht, um Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung oder -defizite zu beurteilen, die eine Anpassung der Flüssigkeitswiederbelebungsraten erfordern. Ungleichgewichte im Volumenstatus werden klinisch überwacht, indem auf Tachykardie, orthostatische Hypotonie basierend auf Blutdruckmessungen, pulmonale und periphere Ödeme untersucht wird. Basierend auf dem Hydratationsstatus werden die Flüssigkeitszufuhrraten entsprechend angepasst, um das zugrunde liegende Problem zu beheben.

Zahlreiche Studien haben versucht, den besten verfügbaren Test zur Beurteilung einer Post-ERCP-Pankreatitis zu untersuchen, da es unzuverlässig ist, sich ausschließlich auf das klinische Erscheinungsbild zu verlassen. Der Amylasespiegel hat sich als zuverlässiger Indikator für eine Post-ERCP-Pankreatitis erwiesen, da die Lipase normalerweise später bei einer Pankreatitis ansteigt und daher für die frühe Vorhersage einer Post-ERCP-Pankreatitis möglicherweise nicht so nützlich ist.13 In unserer Studie werden die Patienten 2 Stunden und 8 Stunden nach dem Eingriff auf epigastrische Schmerzen untersucht und es wird eine Amylase geschickt. Oberbauchschmerzen werden anhand einer Likert-Skala beurteilt, bei der 10 die stärksten Schmerzen, 0 keine Schmerzen und ein Wert von mehr als 3 mäßige oder stärkere Schmerzen bedeuten. Ein Grenzwert von mehr als 3 wird verwendet, um Patienten mit leichtem vorübergehendem Unbehagen aufgrund von zurückgehaltener Luft nach der Endoskopie nicht einzubeziehen.

Das primäre Ergebnismaß für Post-ERCP-Pankreatitis basiert darauf, ob die Patienten signifikante epigastrische Schmerzen und eine Amylase von mehr als dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts haben. Diejenigen in der Kontrollgruppe, die eine Pankreatitis entwickeln, erhalten einen 20 cc/kg LR IV-Bolus und werden mit 3 cc/kg/Stunde mit LR behandelt. Patienten, die eine Pankreatitis entwickeln, werden nüchtern gehalten, andernfalls wird mit den Patienten eine Entgiftung begonnen, und anschließend wird ihre Diät je nach Verträglichkeit vorangetrieben.

Patienten, die eine Pankreatitis entwickeln, werden zweimal täglich bis zur Entlassung nachbeobachtet, um festzustellen, ob die Episoden leicht (2-3 Tage Krankenhausaufenthalt), mittelschwer (4-10 Tage Krankenhausaufenthalt) oder schwer (>10 Tage Krankenhausaufenthalt oder Komplikationen einschließlich hämorrhagischer Pankreatitis) waren , Pseudozyste, Phlegmone oder ein perkutanes oder chirurgisches Verfahren).

4.0 AUSWAHL UND RÜCKNAHME VON TEILNEHMERN

SIEHE ABSCHNITT ZUR BERECHTIGUNG

5.0 STUDIENMITTELVERWALTUNG ODER INTERVENTIONS- UND TOXIZITÄTSMANAGEMENTPLAN

1. Männer und Frauen werden nach Geschlecht stratifiziert und der folgende Randomisierungs- und Behandlungsalgorithmus wird während und nach dem ERCP-Verfahren durchgeführt.
2. Die Behandlungen sind wie abgebildet

Randomisierung Flüssigkeiten Art der Einführung Rate während des Eingriffs Nach dem Eingriff Bolus Rate nach dem Eingriff Behandlungsdauer nach dem Eingriff (Stunden) Aggressive Hydratation Ringer-Laktat (LR) Intravenös (IV) 3 cc/kg 20 cc/kg 3 cc/kg 8 Standard-Hydration LR IV 1,5 cc/ kg Keine 1,5 cc/kg 8

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6.0 BEWERTUNG DER WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT

Die wichtigste Nebenwirkung, die mit der Therapie in Verbindung gebracht werden könnte, ist eine klinische Flüssigkeitsüberlastung. Die Patienten werden befragt und auf Symptome und Anzeichen untersucht, die auf diese Nebenwirkung hindeuten können, einschließlich Brustschmerzen, Dyspnoe oder Hypoxie sowie Pleuraerguss, peripheres Ödem, Aszites, Anasarka oder Lungenödem.

Alle unerwünschten Ereignisse werden dem Hauptprüfarzt gemeldet. Dazu gehören Ereignisse, die während der ersten 24 Stunden des Eingriffs und jederzeit danach auftreten. Das gesamte Studienteam wird sich alle zwei Wochen treffen, um unerwünschte Ereignisse zu melden. Berichte über Flüssigkeitsüberladung werden an das IRB übermittelt. Unerwünschte Ereignisse, die während der Studie auftreten, werden auch mit einem anderen Fakultätsarzt in der Abteilung für Gastroenterologie besprochen.

7.0 KRITERIEN FÜR BEWERTUNG UND ENDPUNKTDEFINITIONEN

SIEHE ABSCHNITT „ENDPUNKTE“.

8.0 STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Wir führen eine randomisierte Einzelblindstudie mit aggressiven Flüssigkeiten im Vergleich zu Standardflüssigkeiten durch, um eine Post-ERCP-Pankreatitis zu verhindern. Während unser langfristiges Ziel darin besteht, zu beurteilen, ob die prophylaktische Behandlung von Patienten, die sich einer ERCP unterziehen, mit aggressiver Flüssigkeitszufuhr die Inzidenz von Post-ERCP-Pankreatitis verringern wird, ist unser aktuelles Ziel, zu beurteilen, ob die Studie durchführbar ist und wie groß die Wirkung sein wird. Patienten, die der Standardversorgung zugeteilt wurden, werden verwendet, um diese Rate in unserer Stichprobenpopulation zu testen.

Das primäre Ergebnis der Entwicklung einer Pankreatitis innerhalb von 8 Stunden nach ERCP wird unter Verwendung von Fishers exaktem Chi-Quadrat getestet, um die Pankreatitisrate zwischen den Gruppen zu vergleichen. Die Ergebnisse dieses Tests ermöglichen eine Schätzung der Stichprobengröße für eine vollwertige klinische Studie. Dieselbe Methode wird verwendet, um das sekundäre Ziel zu testen, wann eine Pankreatitis erstmals entdeckt wurde (2 Stunden vs. 8 Stunden), obwohl angesichts der geringen Anzahl von Teilnehmern, die wahrscheinlich eine Pankreatitis entwickeln werden (< 15 %), das primäre Ziel dieses Vergleichs ist Informieren Sie sich über Überwachung und Sicherheit für einen Test mit voller Leistung. Um das sekundäre Schmerzergebnis zu testen, wird eine ANOVA mit wiederholten Messungen verwendet, um die Schmerzbewertungen zwischen den Gruppen nach 2 und 8 Stunden zu vergleichen. Da es sich um eine Pilotstudie handelt, besteht das Hauptziel darin, Effektgrößen und die klinische Relevanz der Ergebnisse zu ermitteln. Statistische Analysen werden von Biostatistikern der Biostatistical and Bioinformatics Resource Group innerhalb des SC CTSI durchgeführt.