Satunnaistettu koe aggressiivisesta nestehydraatiosta ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen estämiseksi

1.0 TAUSTA JA HYPOTEESIT

Endoskooppisen retrogradisen kolangiopankreatografian (ERCP) haimatulehdus määritellään selkään säteilevän epigastrisen kivun kehittymiseksi, johon liittyy joko haiman entsyymien (amylaasi ja lipaasi) nousu yli kolme kertaa normaalin ylärajaan verrattuna tai poikkileikkauskuvaus, jossa näkyy tulehdus. rauhanen. Sairaalahoidon pituuden perusteella se luokitellaan lieväksi (2-3 päivää), kohtalaiseksi (4-10 päivää) tai vaikeaksi (>10 päivää). Vakaviksi luokitellaan myös tapaukset, jotka komplisoituvat verenvuodosta, pseudokystista, limakalvojen muodostumisesta tai jotka vaativat perkutaanista interventiota tai leikkausta.

ERCP:n jälkeinen haimatulehdus on sapen endoskopisten toimenpiteiden johtava komplikaatio ja voi mahdollisesti johtaa huomattavaan sairastumiseen. ERCP-haimatulehduksen yleinen ilmaantuvuus vaihtelee 5 %:sta yhteisössä 15 %:iin keskuksissa, joissa suoritetaan pitkälle edennyt ERCP, mukaan lukien haimatoimenpiteet.

Ehdotettuihin mekanismeihin kuuluvat proteaasin ja vapaiden radikaalien välittämä tulehdus, epänormaali oddi-paineen sulkijalihas ja kohonnut haiman eksokriininen aktiivisuus. Toimenpiteillä ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisemiseksi pyritään hillitsemään näitä prosesseja.

Lukuisat tutkimukset, joissa on tutkittu erilaisten ennaltaehkäisevien hoitomuotojen käyttöä, mukaan lukien oktreotidi ja proteaasi-inhibiittorit, ovat olleet suurimmaksi osaksi pettymys. Yli 20 kliinistä tutkimusta on tutkittu somatostatiinin ja oktreotidin tehoa, sillä ne estävät haiman eksokriinistimulaatiota. Yhdeksän korkealaatuisen somatostatiinitutkimuksen meta-analyysi osoitti, että lääkitys ei yleisesti ottaen vähentänyt ERCP-haimatulehdusta. Gabeksylaattimesylaatti ja ulnistatiini, jotka estävät haiman proteaaseja, eivät myöskään ole osoittaneet merkittävästi vähentävän ERCP:n jälkeistä haimatulehdusta. Lukuisat tutkimukset ovat myös osoittaneet, että kortikosteroidit eivät vähennä ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen todennäköisyyttä.

Akuutin haimatulehduksen hoidon perusta alkuperästä riippumatta on aggressiivinen nesteytys. Syynä tähän on, että hypovolemia ja mikrovaskulaarinen hypoperfuusio ovat kriittisiä haimanekroosin kehittymiselle. Eläinmalleissa on osoitettu, että haiman verenvirtaus heikkenee haimatulehduksen yhteydessä. Hypoperfuusion alueet korreloivat vakavan histologisen tulehduksen alueiden kanssa.

Nesteelvytystä interstitiaalista haimatulehdusta sairastavilla potilailla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että niillä, joita on hoidettu riittämättömällä nesteen elvytyksellä, on lisääntynyt haimanekroosin kehittymisen riski.

Useat korkean profiilin tutkimukset ovat osoittaneet, että aggressiivinen varhainen nesteen elvytys on luokkaa 3,4-4,6 litraa ensimmäisen 24 tunnin aikana, erityisesti käytettäessä laktaattia, kuolleisuus vähenee merkittävästi.

Hyvin tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa Reddy ym. osoittivat, että potilailla, joilla oli suuri riski saada ERCP:n jälkeinen haimatulehdus (ja niillä, joilla oli varhaisia ​​oireita), joita hoidettiin aggressiivisella nesteen elvytysprotokollalla (määritelty D5 ½ NS nopeudella 200 cc/h IV) oli merkittävästi parempi kliininen kurssin verrattuna niihin, joita ei johdettu protokollan mukaan.12 Niistä suuren riskin potilaista, joita hoidettiin protokollan mukaan, vain 12,5 %:lle kehittyi kohtalainen tai vaikea haimatulehdus, kun taas 61,6 %:lle, joita ei hoidettu protokollan mukaan. Keskimääräinen sairaalahoidon pituus oli 3 päivää verrattuna 7 päivään.

Ehdotetussa tutkimuksessa toimenpiteemme on hoitaa ennaltaehkäisevästi satunnaista ERCP-potilasryhmää ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen standardihoidolla eli nesteillä sen kehittymisen estämiseksi. Varmuudeksi 2 tuntia toimenpiteen jälkeen (kun toimenpiteen anestesia on tyypillisesti hävinnyt) jokainen potilas, jolla on merkkejä haimatulehduksesta, siirretään hoitohaaraan. Suurin mahdollinen haittavaikutus, joka saattaa liittyä hoitoon, on kliininen nesteen ylikuormitus, joka ilmenee rintakipuna, hengenahdistuksena tai hypoksiana sekä keuhkopussin effuusiona, perifeerisenä turvotuksena, askites, anasarca tai keuhkopöhö. Arvioimme potilaiden mahdolliset komplikaatiot ja käsittelemme heitä sen mukaisesti.

Tämän pilottitutkimuksen tavoitteena on analysoida aggressiivisen nesteytyksen tehokkuutta ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisyssä. Toivomme herättää kiinnostusta aihetta kohtaan ja selvittää, voisiko se mahdollisesti johtaa laajamittaiseen tutkimukseen lähitulevaisuudessa.

2.0 TAVOITTEET JA TARKOITUS Haimatulehduksen ensisijainen hoito etiologiasta riippumatta on aggressiivinen nesteen elvytys. Pitkäaikainen tavoitteemme on selvittää, vähentääkö aggressiivinen suonensisäinen nesteytys ERCP:n aikana ja välittömästi sen jälkeen ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ilmaantuvuutta. Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, kuinka suuri vaikutus on suuremman satunnaistetun tutkimuksen tehostamisella.

3.0 SUUNNITTELU

Tutkimus on prospektiivinen yksisokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, johon osallistuu 60 potilasta, joille tehdään ERCP LAC+USC Medical Centerissä standardiindikaatioita varten. Potilaat jaetaan satunnaisesti käyttämällä tietokoneella laadittua satunnaistusohjelmaa, 40 kohdennetaan hoitoon (aggressiivinen suonensisäinen nesteytys) ja 20 tavanomaiseen hoitoon. Tämä antaa meille mahdollisuuden tutkia, onko haimatulehduksen esiintyvyys tavallisessa hoidossa samanlainen kuin julkaistut luvut (noin 15 %), ja voimme myös havaita paremman kyvyn havaita pienen pilottinäytteemme hoidosta johtuvan haimatulehduksen väheneminen. Määritimme aggressiivisen suonensisäisen hydraation annokseksi lactated ringers (LR) IV annoksella 3 ml kg-1 h-1 toimenpiteen aikana, 20 cm3/kg LR IV -boluksena välittömästi sen jälkeen ja LR IV:ksi 3 ml kg-1 h-1 x 8 tuntia. . Kontrollihaarassa olevat saavat vakionesteitä, jotka määrittelemme LR:ksi 1,5 ml kg-1 h-1 ja 8 tunnin ajan sen jälkeen

Kun potilaat alkavat saada nesteitä, tilavuuden tilaa seurataan, jotta voidaan arvioida nesteen ylikuormituksen tai puutteen merkkejä, jotka edellyttävät nesteen elvytysnopeuksien säätämistä. Tilavuustilan epätasapainoa seurataan kliinisesti arvioimalla takykardiaa, ortostaattista hypotensiota verenpainemittausten perusteella sekä keuhko- ja ääreisturvotusta. Nesteytystilanteen perusteella säädellään nesteen elvytysnopeuksia taustalla olevan ongelman korjaamiseksi.

Lukuisat tutkimukset ovat yrittäneet tutkia parasta saatavilla olevaa testiä ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen arvioimiseksi, koska pelkkä kliiniseen esitykseen luottaminen on epäluotettavaa. Amylaasitasot ovat nousseet luotettavaksi ERCP-haimatulehduksen indikaattoriksi, koska lipaasi nousee yleensä myöhemmin haimatulehduksessa, eikä se siksi välttämättä ole yhtä hyödyllinen ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen varhaisessa ennustamisessa.13 Tutkimuksessamme potilailta arvioidaan 2 tuntia ja 8 tuntia toimenpiteen jälkeen ylävatsan kipu ja amylaasi lähetetään. Epigastrinen kipu arvioidaan Likert-asteikolla, jossa 10 on vakavin kipu, 0 ei kipua ja arvo suurempi kuin 3 tarkoittaa kohtalaista tai suurempaa kipua. Raja-arvoa, joka on suurempi kuin 3, käytetään, jotta ei oteta mukaan potilaita, joilla on lievä ohimenevä epämukavuus endoskopian jälkeen jääneestä ilmasta johtuen.

ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ensisijainen tulosmitta perustuu siihen, onko potilailla merkittävää ylävatsan kipua ja amylaasi on yli kolme kertaa normaalin yläraja. Verrokkiryhmän jäsenille, joille kehittyy haimatulehdus, annetaan 20 cc/kg LR IV -bolus ja hoidetaan LR:llä nopeudella 3 cc/kg/tunti. Potilaat, joille kehittyy haimatulehdus, paastotaan ja muutoin potilaat aloitetaan hoitoon ja sen jälkeen heidän ruokavaliotaan edistetään siedetyksi.

Potilaita, joille kehittyy haimatulehdus, seurataan kahdesti päivässä kotiutukseen asti sen määrittämiseksi, olivatko jaksot lieviä (2–3 päivää sairaalahoitoa), kohtalaisia ​​(4–10 päivää sairaalahoitoa) vai vakavia (> 10 päivää sairaalahoitoa tai komplikaatioita, mukaan lukien verenvuoto haimatulehdus). , pseudokysta, flegmoni tai jotka vaativat perkutaanista tai kirurgista toimenpidettä).

4.0 AINEIDEN VALINTA JA PERUUTTAMINEN

KATSO KELPOISUUSOSA

5.0 TUTKIMUSAINEEN HALLINTO TAI PUHELINTA JA MYRKYLLISYYDEN HALLINTASUUNNITELMA

1. Miehet ja naiset ositetaan sukupuolen mukaan ja seuraava satunnaistus- ja hoitoalgoritmi suoritetaan ERCP-toimenpiteen aikana ja sen jälkeen.
2. Hoidot ovat kuvan mukaiset

Satunnaistaminen Nesteet Käyttöönottotiheys toimenpiteen aikana Toimenpiteen jälkeinen Bolus Toimenpiteen jälkeinen määrä Hoidon aika toimenpiteen jälkeen (tuntia) Aggressiivinen nesteytys Ringer-laktaatti (LR) Suonensisäinen (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 Normaali nesteytys LR IV 1.5cc/ kg Ei mitään 1,5cc/kg 8

.

6.0 TEHOKKUUDEN JA TURVALLISUUDEN ARVIOINTI

Suurin haittavaikutus, joka saattaa liittyä hoitoon, on kliininen nesteen ylikuormitus. Potilaita haastatellaan ja tutkitaan oireiden ja merkkien varalta, jotka voivat viitata tähän haittavaikutukseen, mukaan lukien rintakipu, hengenahdistus tai hypoksia sekä pleuraeffuusio, perifeerinen turvotus, askites, anasarca tai keuhkoödeema.

Kaikki haittatapahtumat ilmoitetaan päätutkijalle. Näitä ovat tapahtumat, jotka tapahtuvat toimenpiteen ensimmäisen 24 tunnin aikana ja milloin tahansa sen jälkeen. Koko tutkimusryhmä kokoontuu raportoimaan haittatapahtumista kahden viikon välein. Raportit nesteen ylikuormituksesta toimitetaan IRB:lle. Kokeen aikana ilmenevät haittatapahtumat käydään läpi myös toisen gastroenterologian osaston lääkärin kanssa.

7.0 ARVIOINTIPERUSTEET JA RATKAISUMÄÄRITELMÄT

KATSO PÄÄTEPISTEET-OSA

8.0 TILASTOTIEDOT

Suoritamme yhtä sokeaa satunnaistettua tutkimusta aggressiivisista ja tavallisista nesteistä ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisemiseksi. Vaikka pitkän aikavälin tavoitteemme on arvioida, vähentääkö ERCP:tä saavien potilaiden profylaktinen hoito aggressiivisella nesteytyksellä ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ilmaantuvuutta, nykyisenä tavoitteenamme on arvioida, onko tutkimus toteutettavissa ja kuinka suuri vaikutus sillä on. Potilaita, jotka on määrätty normaaliin hoitoon, käytetään tämän määrän testaamiseen otospopulaatiossamme.

Haimatulehduksen kehittymisen ensisijainen tulos 8 tunnin sisällä ERCP:stä testataan käyttämällä Fisherin tarkkaa chi-neliötä haimatulehduksen esiintymistiheyden vertaamiseksi ryhmien välillä. Tämän testin tulosten avulla voidaan arvioida näytekoko täysin toimivaa kliinistä tutkimusta varten. Tätä samaa menetelmää käytetään testattaessa toissijaista tavoitetta, jolloin haimatulehdus havaittiin ensimmäisen kerran (2 tuntia vs. 8 tuntia), vaikka otetaan huomioon pieni määrä osallistujia, joille todennäköisesti kehittyy haimatulehdus (< 15 %), tämän vertailun ensisijainen tavoite on tiedot tarkkailusta ja turvallisuudesta täysitehoista kokeilua varten. Kivun toissijaisen lopputuloksen testaamiseksi käytetään toistettua ANOVA-mittausta vertaamaan kipuluokituksia ryhmien välillä 2 ja 8 tunnin kohdalla. Koska tämä on pilottitutkimus, ensisijaisena tavoitteena on havaita vaikutusten koot ja tulosten kliininen merkitys. Tilastolliset analyysit tekevät SC CTSI:n Biostatistical and Bioinformatics Resource Groupin biostatistit.