Randomiseret forsøg med aggressiv væskehydrering for at forhindre post ERCP pancreatitis

1.0 BAGGRUND OG HYPOTESER

Post endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) pancreatitis er defineret som udvikling af epigastrisk smerte, der udstråler til ryggen ledsaget af enten en stigning i pancreasenzymer (amylase og lipase) til mere end tre gange den øvre grænse for normal eller tværsnitsbilleddannelse, der viser inflammation af kirtlen. Baseret på længden af ​​indlæggelsen er den kategoriseret som mild (2-3 dage), moderat (4-10 dage) eller svær (>10 dage). Tilfælde, der er kompliceret af blødning, pseudocyster, flegmondannelse eller kræver perkutan indgreb eller kirurgi, vurderes også som alvorlige.

Post ERCP pancreatitis er den førende komplikation af galde endoskopiske procedurer og kan potentielt føre til betydelig morbiditet. Den overordnede forekomst af ERCP pancreatitis varierer fra 5 % i samfundet til 15 % i centre, hvor avanceret ERCP inklusive pancreasinterventioner udføres.

Foreslåede mekanismer omfatter protease- og frie radikal-medieret inflammation, unormal sphincter af ulige tryk og forhøjet pancreas eksokrin aktivitet. Foranstaltninger til forebyggelse af post-ERCP pancreatitis har til formål at bremse disse processer.

Talrige forsøg, der studerer brugen af ​​forskellige forebyggende terapier, herunder octreotid- og proteasehæmmere, har for det meste været skuffende. Der har været mere end tyve kliniske forsøg, der undersøgte effektiviteten af ​​somatostatin og octreotid, som hæmmer pancreas eksokrin stimulering. En meta-analyse af ni højkvalitetsforsøg med somatostatin viste, at medicinen generelt ikke reducerede post ERCP pancreatitis. Gabexylatmesylat og ulnistatin, som hæmmer pancreasproteaser, har også vist sig ikke at reducere post ERCP pancreatitis signifikant. Talrige undersøgelser har også vist, at kortikosteroider ikke mindsker sandsynligheden for post-ERCP pancreatitis.

Grundpillen i behandlingen af ​​akut pancreatitis uafhængig af oprindelse er aggressiv hydrering. Begrundelsen for dette er, at hypovolæmi og mikrovaskulær hypoperfusion er afgørende for udviklingen af ​​pancreas-nekrose. I dyremodeller er det blevet påvist, at blodgennemstrømningen i bugspytkirtlen falder i tilfælde af pancreatitis. Regioner med hypoperfusion korrelerer med områder med alvorlig histologisk inflammation.

Undersøgelser af væskegenoplivning hos patienter med interstitiel pancreatitis har vist, at de behandlede med utilstrækkelig væskegenoplivning har en øget risiko for at udvikle pancreasnekrose.

Adskillige højprofilerede undersøgelser har vist, at aggressiv tidlig væskegenoplivning i størrelsesordenen 3,4-4,6 liter i de første 24 timer, især brug af lakterede ringetoner er forbundet med signifikant reduceret dødelighed.

I et veludført retrospektivt studie påviste Reddy et al, at patienter med høj risiko for post ERCP pancreatitis (og dem med tidlige tegn) håndteret med en aggressiv væskegenoplivningsprotokol (defineret som D5 ½ NS ved 200cc/time IV) havde en signifikant forbedret klinisk forløb sammenlignet med dem, der ikke blev styret efter protokollen.12 Blandt de højrisikopatienter, der blev behandlet i henhold til protokollen, udviklede kun 12,5 % moderat eller svær pancreatitis, sammenlignet med 61,6 %, der ikke blev behandlet i henhold til protokollen. De respektive medianelængder af indlæggelse var 3 dage sammenlignet med 7 dage.

I den foreslåede undersøgelse er vores intervention at profylaktisk behandle en tilfældig gruppe patienter, der gennemgår ERCP, med standardterapien for post ERCP pancreatitis, væsker, i et forsøg på at forhindre udviklingen heraf. Som en sikkerhedsforanstaltning 2 timer efter proceduren (når anæstesien fra proceduren typisk er forsvundet), krydses enhver patient, der har tegn på pancreatitis, over i behandlingsarmen. Det væsentligste potentielle uønskede resultat, som kan være forbundet med behandlingen, er klinisk væskeoverbelastning, manifesteret som brystsmerter, dyspnø eller hypoxi samt pleural effusion, perifert ødem, ascites, anasarca eller lungeødem. Vi vil vurdere patienterne for disse potentielle komplikationer og behandle dem derefter.

Målet for denne pilotundersøgelse er at analysere effektiviteten af ​​aggressiv hydrering til at forebygge post ERCP pancreatitis. Vores håb er at stimulere interessen for dette emne og afklare, om det muligvis kan føre til en storstilet undersøgelse i den nærmeste fremtid.

2.0 FORMÅL OG FORMÅL Den primære behandling for pancreatitis uanset ætiologien er aggressiv væskegenoplivning. Vores mangeårige mål er at afgøre, om aggressiv intravenøs hydrering under og umiddelbart efter ERCP nedsætter forekomsten af ​​post ERCP pancreatitis. Formålet med den nuværende undersøgelse er at bestemme, hvor stor effekten vil være for på passende vis at drive et større randomiseret forsøg.

3.0 STUDIEDESIGN

Studiet vil være et prospektivt enkeltblindt randomiseret kontrolleret forsøg bestående af 60 patienter, som vil gennemgå ERCP på LAC+USC Medical Center for standardindikationer. Patienter vil blive tilfældigt tildelt ved hjælp af en computergenereret randomiseringsplan, 40 vil blive allokeret til behandlingen (aggressiv intravenøs hydrering) og 20 vil blive allokeret til standardbehandling. Dette vil give os mulighed for at undersøge, om frekvensen af ​​pancreatitis under sædvanlig pleje svarer til offentliggjorte satser (ca. 15%), og giver os også mulighed for større evne til at opdage fald i denne frekvens, der kan tilskrives behandlingen i vores lille pilotprøve. Vi definerede aggressiv intravenøs hydrering som lactated ringers (LR) IV ved 3 mL kg-1 time-1 under proceduren, med 20cc/kg LR IV bolus umiddelbart derefter, og LR IV ved 3 ml kg-1 time-1 x 8 timer . Dem i kontrolarmen vil modtage standardvæsker, som vi definerer som LR ved 1,5 mL kg-1 time-1 og i 8 timer derefter

Når patienterne begynder at modtage væskerne, vil volumenstatus blive overvåget for at vurdere eventuelle tegn på væskeoverbelastning eller underskud, som vil kræve en justering af væskegenoplivningshastigheden. Ubalancer i volumenstatus vil blive overvåget klinisk ved at vurdere for takykardi, ortostatisk hypotension baseret på blodtryksmålinger, lunge- og perifert ødem. Baseret på hydreringsstatus vil der blive foretaget justeringer i overensstemmelse med væskegenoplivningshastighederne for at rette det underliggende problem.

Talrige undersøgelser har forsøgt at undersøge den bedste tilgængelige test til at vurdere for post-ERCP pancreatitis, da udelukkende at stole på klinisk præsentation er upålidelig. Amylaseniveauer er dukket op som en pålidelig indikator for post-ERCP pancreatitis, da lipase sædvanligvis stiger senere i pancreatitis og som følge heraf muligvis ikke er så nyttig i den tidlige forudsigelse af post-ERCP pancreatitis.13 I vores undersøgelse vil patienterne blive vurderet 2 timer og 8 timer efter proceduren for epigastriske smerter og en amylase vil blive sendt. Epigastriske smerter vil blive vurderet ved hjælp af en Likert-skala, hvor 10 er den mest alvorlige smerte, 0 er ingen smerte, og en værdi større end 3 betyder moderat eller større smerte. Et cutoff større end 3 bruges i et forsøg på ikke at inkludere patienter med mildt forbigående ubehag på grund af tilbageholdt luft efter endoskopi.

Det primære udfaldsmål for post ERCP pancreatitis vil være baseret på, om patienterne har betydelige epigastriske smerter og amylase større end tre gange den øvre normalgrænse. De i kontrolgruppen, som udvikler pancreatitis, vil blive givet en 20cc/kg LR IV bolus og behandlet med LR ved 3cc/kg/time. Patienter, der udvikler bugspytkirtelbetændelse, vil blive fastet, og ellers vil patienterne blive startet på clears og efterfølgende vil deres diæt blive avanceret som tolereret.

Patienter, der udvikler pancreatitis, vil blive fulgt to gange dagligt indtil udskrivelsen for at definere, om episoderne var milde (2-3 dages indlæggelse), moderate (4-10 dages indlæggelse) eller alvorlige (>10 dages indlæggelse eller komplikationer inklusive hæmoragisk pancreatitis , pseudocyster, phlegmon eller som kræver perkutan eller kirurgisk procedure).

4.0 UDVÆLGELSE OG TILBAGETRÆKNING AF EMNE

SE AFSNIT FOR BERETNING

5.0 UNDERSØGELSESAGENTADMINISTRATION ELLER INTERVENTIONS- OG TOKSICITETSHANDLINGSPLAN

1. Mænd og kvinder vil blive stratificeret efter køn og følgende randomiserings- og behandlingsalgoritme udført under og efter ERCP-proceduren.
2. Behandlingerne er som vist

Randomisering Væsker Introduktionsmåde Frekvens under procedure Efter procedure Bolus Efter procedure rate Tid for behandling efter procedure (timer) Aggressiv Hydration Lactated Ringer (LR) Intravenøs (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 Standard Hydration LR IV 1,5cc/ kg Ingen 1,5cc/kg 8

.

6.0 VURDERING AF EFFEKTIVITET OG SIKKERHED

Det største uønskede resultat, der kan være forbundet med behandlingen, er klinisk væskeoverbelastning. Patienterne vil blive interviewet og undersøgt for symptomer og tegn, der kan tyde på denne bivirkning, herunder brystsmerter, dyspnø eller hypoxi samt pleural effusion, perifert ødem, ascites, anasarca eller lungeødem.

Alle uønskede hændelser vil blive rapporteret til den primære investigator. Disse omfatter hændelser, der opstår i løbet af de første 24 timer af proceduren og på ethvert tidspunkt efterfølgende. Hele undersøgelsesteamet vil mødes for at rapportere uønskede hændelser hver anden uge. Rapporter om væskeoverbelastning vil blive indsendt til IRB. Bivirkninger, der opstår under forsøget, vil også blive gennemgået med en anden fakultetslæge i Gastroenterologisk afdeling.

7.0 KRITERIER FOR EVALUERING OG DEFINITIONER AF ENDPUNKT

SE AFSNIT ENDPOINT

8.0 STATISTISKE OVERVEJELSER

Vi udfører en enkelt blind randomiseret undersøgelse af aggressive versus standardvæsker for at forhindre post ERCP pancreatitis. Mens vores langsigtede mål er at vurdere, om profylaktisk behandling af patienter, der gennemgår ERCP med aggressiv hydrering, vil reducere forekomsten af ​​post ERCP pancreatitis, er vores nuværende mål at vurdere, om undersøgelsen er gennemførlig og at vurdere, hvor stor effekten vil være. Patienter allokeret til standardbehandling vil blive brugt til at teste denne frekvens i vores prøvepopulation.

Det primære resultat af udvikling af pancreatitis inden for 8 timer efter ERCP vil blive testet ved hjælp af Fishers nøjagtige chi-kvadrat for at sammenligne frekvensen af ​​pancreatitis mellem grupper. Resultaterne fra denne test giver mulighed for at estimere prøvestørrelsen for et fuldt udstyret klinisk forsøg. Den samme metode vil blive brugt til at teste det sekundære mål for, hvornår pancreatitis blev opdaget første gang (2 timer vs 8 timer), men i betragtning af det lille antal deltagere, der sandsynligvis vil udvikle pancreatitis (< 15%), er det primære formål med denne sammenligning at informere om overvågning og sikkerhed for en fuldt udstyret prøveversion. For at teste det sekundære resultat af smerte vil en ANOVA med gentagne mål blive brugt til at sammenligne smertevurderinger mellem grupper efter 2 og 8 timer. Fordi dette er et pilotstudie, er det primære formål at opdage effektstørrelser og klinisk relevans af resultater. Statistiske analyser vil blive udført af biostatistikere ved Biostatistical and Bioinformatics Resource Group i SC CTSI.