Randomiserat försök med aggressiv vätskehydrering för att förhindra post ERCP pankreatit

1.0 BAKGRUND OCH HYPOTES

Postendoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) pankreatit definieras som utveckling av epigastrisk smärta som strålar ut mot ryggen åtföljd av antingen en ökning av pankreasenzymer (amylas och lipas) till mer än tre gånger den övre gränsen för normal eller tvärsnittsbild som visar inflammation av körteln. Baserat på längden på sjukhusvistelsen kategoriseras den som mild (2-3 dagar), måttlig (4-10 dagar) eller svår (>10 dagar). Fall komplicerade av blödning, pseudocysta, slembildning eller som kräver perkutan intervention eller kirurgi bedöms också som allvarliga.

Post ERCP pankreatit är den ledande komplikationen av gallendoskopiska procedurer och kan potentiellt leda till betydande sjuklighet. Den totala förekomsten av ERCP-pankreatit varierar från 5 % i samhället till 15 % i centra där avancerad ERCP inklusive pankreatiska interventioner utförs.

Föreslagna mekanismer inkluderar proteas- och friradikalmedierad inflammation, onormal sfinkter av oddi-tryck och förhöjd pankreatisk exokrin aktivitet. Åtgärder för att förhindra post-ERCP pankreatit syftar till att stävja dessa processer.

Många försök som studerar användningen av olika förebyggande terapier inklusive oktreotid- och proteashämmare har till största delen varit en besvikelse. Det har gjorts mer än tjugo kliniska prövningar som undersökt effekten av somatostatin och oktreotid som hämmar pankreas exokrin stimulering. En metaanalys av nio högkvalitativa studier av somatostatin visade att medicinen totalt sett inte minskade post ERCP-pankreatit. Gabexylatmesylat och ulnistatin som hämmar pankreatiska proteaser har inte heller visat sig signifikant minska post ERCP pankreatit. Många studier har också visat att kortikosteroider inte minskar sannolikheten för post-ERCP pankreatit.

Grundpelaren i behandlingen av akut pankreatit oberoende av ursprung är aggressiv hydrering. Skälet till detta är att hypovolemi och mikrovaskulär hypoperfusion är avgörande för utvecklingen av pankreasnekros. I djurmodeller har det visats att blodflödet i bukspottkörteln minskar vid pankreatit. Regioner med hypoperfusion korrelerar med regioner med allvarlig histologisk inflammation.

Studier av vätskeupplivning hos patienter med interstitiell pankreatit har visat att de som behandlats med otillräcklig vätskeupplivning har en ökad risk att utveckla pankreasnekros.

Flera högprofilerade studier har visat att aggressiv tidig vätskeupplivning i storleksordningen 3,4-4,6 liter under de första 24 timmarna, särskilt användning av lakterade ringmärken är förknippat med signifikant minskad dödlighet.

I en välgjord retrospektiv studie visade Reddy et al att patienter med hög risk för post ERCP pankreatit (och de med tidiga tecken) som hanteras med ett aggressivt vätskeåterupplivningsprotokoll (definierat som D5 ½ NS vid 200cc/timme IV) hade en signifikant förbättrad klinisk kurs jämfört med de som inte sköttes enligt protokollet.12 Bland de högriskpatienter som behandlades enligt protokoll utvecklade endast 12,5 % måttlig eller svår pankreatit, jämfört med 61,6 % som inte behandlades enligt protokollet. De respektive medianlängderna för sjukhusvistelse var 3 dagar jämfört med 7 dagar.

I den föreslagna studien är vår intervention att profylaktiskt behandla en slumpmässig grupp patienter som genomgår ERCP med standardterapin för post ERCP pankreatit, vätskor, i ett försök att förhindra dess utveckling. Som en säkerhetsåtgärd 2 timmar efter ingreppet (när anestesin från ingreppet vanligtvis har försvunnit) passeras varje patient som har tecken på pankreatit till behandlingsarmen. Det största potentiella negativa resultatet som kan vara associerat med behandlingen är klinisk vätskeöverbelastning som manifesteras som bröstsmärta, dyspné eller hypoxi samt pleurautgjutning, perifert ödem, ascites, anasarca eller lungödem. Vi kommer att utvärdera patienterna för dessa potentiella komplikationer och behandla dem därefter.

Målet för denna pilotstudie är att analysera effektiviteten av aggressiv hydrering för att förebygga post ERCP pankreatit. Vår förhoppning är att väcka intresset för detta ämne och klargöra om det möjligen kan leda till en storskalig studie inom en snar framtid.

2.0 MÅL OCH SYFTE Den primära behandlingen för pankreatit oavsett etiologi är aggressiv vätskeupplivning. Vårt långvariga mål är att avgöra om aggressiv intravenös hydrering under och omedelbart efter ERCP minskar förekomsten av post ERCP pankreatit. Syftet med den aktuella studien är att fastställa hur stor effekten kommer att bli för att på lämpligt sätt driva en större randomiserad studie.

3.0 STUDIEDESIGN

Studien kommer att vara en prospektiv enkelblind randomiserad kontrollerad studie bestående av 60 patienter som kommer att genomgå ERCP vid LAC+USC Medical Center för standardindikationer. Patienterna kommer att tilldelas slumpmässigt med hjälp av ett datorgenererat randomiseringsschema, 40 kommer att allokeras till behandlingen (aggressiv intravenös hydrering) och 20 kommer att tilldelas standardvård. Detta kommer att tillåta oss att undersöka om frekvensen av pankreatit under vanlig vård liknar publicerade frekvenser (cirka 15 %), och även ge oss större förmåga att upptäcka minskningar i den frekvensen som kan tillskrivas behandlingen i vårt lilla pilotprov. Vi definierade aggressiv intravenös hydrering som lakterade ringers (LR) IV vid 3 mL kg-1 timme-1 under proceduren, med 20cc/kg LR IV bolus omedelbart efteråt, och LR IV vid 3 ml kg-1 timme-1 x 8 timmar . De i kontrollarmen kommer att få standardvätskor som vi definierar som LR vid 1,5 mL kg-1 tim-1 och i 8 timmar efteråt

När patienterna börjar få vätskorna kommer volymstatus att övervakas för att bedöma eventuella tecken på vätskeöverbelastning eller underskott som kräver en justering av vätskeåterupplivningshastigheten. Obalanser i volymstatus kommer att övervakas kliniskt genom bedömning av takykardi, ortostatisk hypotension baserat på blodtrycksmätningar, lung- och perifert ödem. Baserat på vätskestatusen kommer justeringar att göras i enlighet med vätskeåterupplivningshastigheterna för att rätta till det underliggande problemet.

Flera studier har försökt undersöka det bästa tillgängliga testet för att bedöma post-ERCP pankreatit, eftersom det är opålitligt att enbart förlita sig på klinisk presentation. Amylasnivåer har dykt upp som en tillförlitlig indikator på post-ERCP pankreatit, eftersom lipas vanligtvis stiger senare vid pankreatit och som ett resultat kanske inte är lika användbart i den tidiga förutsägelsen av post-ERCP pankreatit.13 I vår studie kommer patienterna att bedömas 2 timmar och 8 timmar efter ingreppet för epigastrisk smärta och ett amylas kommer att skickas. Epigastrisk smärta kommer att bedömas med hjälp av en Likert-skala där 10 är den svåraste smärtan, 0 är ingen smärta och ett värde större än 3 betyder måttlig eller större smärta. En cutoff större än 3 används i ett försök att inte inkludera patienter med lätt övergående obehag på grund av kvarhållen luft efter endoskopi.

Det primära utfallsmåttet för post ERCP pankreatit kommer att baseras på om patienterna har signifikant epigastrisk smärta och amylas större än tre gånger den övre normalgränsen. De i kontrollgruppen som utvecklar pankreatit kommer att ges en 20cc/kg LR IV bolus och behandlas med LR med 3cc/kg/timme. Patienter som utvecklar bukspottkörtelinflammation kommer att fasta och annars kommer patienterna att påbörjas på clears och därefter kommer deras kost att bli avancerad efter tolerans.

Patienter som utvecklar pankreatit kommer att följas två gånger dagligen fram till utskrivningen för att definiera om episoderna var milda (2-3 dagars sjukhusvistelse), måttliga (4-10 dagars sjukhusvistelse) eller svåra (>10 dagars sjukhusvistelse eller komplikationer inklusive hemorragisk pankreatit , pseudocysta, phlegmon eller som kräver perkutant eller kirurgiskt ingrepp).

4.0 URVAL OCH ÅTERTAGANDE AV ÄMNEN

SE AVSNITTET FÖR BEHÖRIGHET

5.0 STUDIAGENTADMINISTRATION ELLER INTERVENTIONSPLAN OCH TOXICITETSHANTERING

1. Män och kvinnor kommer att stratifieras efter kön och följande randomiserings- och behandlingsalgoritm utförs under och efter ERCP-proceduren.
2. Behandlingarna är som visas

Randomisering Vätskor Introduktionssätt Hastighet under ingreppet Efter ingrepp Bolus Efter ingreppstakt Tid för behandling efter ingreppet (timmar) Aggressiv hydrering Laktat Ringer (LR) Intravenös (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 Standardhydrering LR IV 1,5cc/ kg Inga 1,5cc/kg 8

.

6.0 BEDÖMNING AV EFFEKTIVITET OCH SÄKERHET

Det största negativa resultatet som kan associeras med behandlingen är klinisk vätskeöverbelastning. Patienterna kommer att intervjuas och undersökas med avseende på symtom och tecken som kan tyda på denna biverkning, inklusive bröstsmärtor, dyspné eller hypoxi samt pleurautgjutning, perifert ödem, ascites, anasarca eller lungödem.

Alla biverkningar kommer att rapporteras till huvudutredaren. Dessa inkluderar händelser som inträffar under de första 24 timmarna av proceduren och när som helst efteråt. Hela studieteamet kommer att träffas för att rapportera biverkningar varannan vecka. Rapporter om vätskeöverbelastning kommer att skickas till IRB. Biverkningar som inträffar under försöket kommer också att granskas med en annan fakultetsläkare på Gastroenterology Division.

7.0 KRITERIER FÖR UTVÄRDERING OCH DEFINITIONER AV ENDPOINT

SE AVSNITTET ENDPOINTS

8.0 STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN

Vi utför en enda blind randomiserad studie av aggressiva kontra standardvätskor för att förhindra post ERCP pankreatit. Medan vårt långsiktiga mål är att bedöma om profylaktisk behandling av patienter som genomgår ERCP med aggressiv hydrering kommer att minska förekomsten av post ERCP pankreatit, är vårt nuvarande mål att bedöma om studien är genomförbar och att bedöma hur stor effekten kommer att bli. Patienter som tilldelats standardvård kommer att användas för att testa denna frekvens i vår provpopulation.

Det primära resultatet av utveckling av pankreatit inom 8 timmar efter ERCP kommer att testas med Fishers exakta chi-kvadrat för att jämföra graden av pankreatit mellan grupper. Resultaten från detta test kommer att möjliggöra en uppskattning av provstorleken för en komplett klinisk prövning. Samma metod kommer att användas för att testa det sekundära syftet med när pankreatit först upptäcktes (2 timmar mot 8 timmar), men med tanke på det lilla antalet deltagare som sannolikt kommer att utveckla pankreatit (< 15 %) är det primära syftet med denna jämförelse att informera om övervakning och säkerhet för en komplett testversion. För att testa det sekundära resultatet av smärta kommer en ANOVA med upprepad åtgärd att användas för att jämföra smärtvärden mellan grupper efter 2 och 8 timmar. Eftersom detta är en pilotstudie är det primära syftet att upptäcka effektstorlekar och klinisk relevans av utfall. Statistiska analyser kommer att utföras av biostatistiker vid Biostatistical and Bioinformatics Resource Group inom SC CTSI.