Essai randomisé d'hydratation liquidienne agressive pour prévenir la pancréatite post-CPRE

1.0 CONTEXTE ET HYPOTHÈSES

La pancréatite par cholangiopancréatographie rétrograde post-endoscopique (CPRE) est définie comme le développement d'une douleur épigastrique irradiant vers le dos accompagnée soit d'une augmentation des enzymes pancréatiques (amylase et lipase) à plus de trois fois la limite supérieure de la normale ou d'une imagerie en coupe montrant une inflammation de la glande. Selon la durée de l'hospitalisation, il est classé comme léger (2-3 jours), modéré (4-10 jours) ou grave (> 10 jours). Les cas compliqués par une hémorragie, un pseudokyste, la formation de phlegmon ou nécessitant une intervention ou une chirurgie percutanée sont également classés comme graves.

La pancréatite post-CPRE est la principale complication des procédures endoscopiques biliaires et pourrait potentiellement entraîner une morbidité considérable. L'incidence globale de la pancréatite de la CPRE varie de 5 % dans la communauté à 15 % dans les centres où la CPRE avancée, y compris les interventions pancréatiques, est pratiquée.

Les mécanismes proposés comprennent l'inflammation médiée par la protéase et les radicaux libres, le sphincter anormal de la pression d'Oddi et l'activité exocrine pancréatique élevée. Les mesures de prévention des pancréatites post-CPRE visent à freiner ces processus.

De nombreux essais étudiant l'utilisation de diverses thérapies préventives, y compris l'octréotide et les inhibiteurs de la protéase, ont été pour la plupart décevants. Il y a eu plus de vingt essais cliniques examinant l'efficacité de la somatostatine et de l'octréotide qui inhibent la stimulation exocrine pancréatique. Une méta-analyse de neuf essais de haute qualité sur la somatostatine a montré que, dans l'ensemble, le médicament ne réduisait pas la pancréatite post-CPRE. Le mésylate de gabexylate et l'ulnistatine, qui inhibent les protéases pancréatiques, se sont également avérés ne pas réduire de manière significative la pancréatite post-CPRE. De nombreuses études ont également montré que les corticostéroïdes ne diminuent pas la probabilité de pancréatite post-ERCP.

Le pilier du traitement de la pancréatite aiguë quelle qu'en soit l'origine est une hydratation agressive. La raison en est que l'hypovolémie et l'hypoperfusion microvasculaire sont essentielles au développement de la nécrose pancréatique. Dans des modèles animaux, il a été démontré que le débit sanguin pancréatique diminue dans le cadre d'une pancréatite. Les régions d'hypoperfusion sont en corrélation avec les régions d'inflammation histologique sévère.

Des études de réanimation liquidienne chez des patients atteints de pancréatite interstitielle ont démontré que ceux traités avec une réanimation liquidienne inadéquate ont un risque accru de développer une nécrose pancréatique.

Plusieurs études très médiatisées ont démontré qu'une réanimation liquidienne précoce agressive de l'ordre de 3,4 à 4,6 litres dans les premières 24 heures, en particulier en utilisant des anneaux lactés, est associée à une mortalité significativement réduite.

Dans une étude rétrospective bien menée, Reddy et al ont démontré que les patients à haut risque de pancréatite post-CPRE (et ceux présentant des signes précoces) gérés avec un protocole de réanimation liquidienne agressif (défini comme D5 ½ NS à 200 cc/heure IV) présentaient une amélioration clinique significative cours par rapport à ceux qui n'ont pas été pris en charge selon le protocole.12 Parmi les patients à haut risque pris en charge selon le protocole, seuls 12,5 % ont développé une pancréatite modérée ou sévère, contre 61,6 % qui n'ont pas été pris en charge selon le protocole. Les durées médianes respectives d'hospitalisation étaient de 3 jours contre 7 jours.

Dans l'étude proposée, notre intervention consiste à traiter de manière prophylactique un groupe aléatoire de patients subissant une CPRE avec le traitement standard pour la pancréatite post-CPRE, les fluides, dans le but de prévenir son développement. Par mesure de sécurité, 2 heures après la procédure (lorsque l'anesthésie de la procédure a généralement disparu), tout patient présentant des signes de pancréatite est transféré dans le bras de traitement. Le principal résultat indésirable potentiel pouvant être associé au traitement est une surcharge hydrique clinique se manifestant par des douleurs thoraciques, une dyspnée ou une hypoxie ainsi qu'un épanchement pleural, un œdème périphérique, une ascite, une anasarque ou un œdème pulmonaire. Nous évaluerons les patients pour ces complications potentielles et les traiterons en conséquence.

L'objectif de cette étude pilote est d'analyser l'efficacité d'une hydratation agressive dans la prévention de la pancréatite post-CPRE. Notre espoir est de stimuler l'intérêt pour ce sujet et de clarifier s'il pourrait éventuellement conduire à une étude à grande échelle dans un proche avenir.

2.0 OBJECTIFS ET BUTS Le principal traitement de la pancréatite, quelle qu'en soit l'étiologie, est la réanimation liquidienne agressive. Notre objectif de longue date est de déterminer si une hydratation intraveineuse agressive pendant et immédiatement après la CPRE diminue l'incidence de la pancréatite post-CPRE. L'objectif de l'étude actuelle est de déterminer l'ampleur de l'effet pour alimenter de manière appropriée un essai randomisé plus large.

3.0 CONCEPTION DE L'ÉTUDE

L'étude sera un essai contrôlé randomisé prospectif en simple aveugle composé de 60 patients qui subiront une CPRE au centre médical LAC + USC pour des indications standard. Les patients seront assignés au hasard à l'aide d'un calendrier de randomisation généré par ordinateur, 40 seront affectés au traitement (hydratation intraveineuse agressive) et 20 seront affectés aux soins standard. Cela nous permettra d'examiner si le taux de pancréatite sous soins habituels est similaire aux taux publiés (environ 15 %), et nous permettra également une plus grande capacité à détecter les diminutions de ce taux attribuables au traitement dans notre petit échantillon pilote. Nous avons défini l'hydratation intraveineuse agressive comme des ringers lactés (LR) IV à 3 mL kg-1 h-1 pendant la procédure, avec un bolus LR IV de 20 cc/kg immédiatement après, et LR IV à 3 mL kg-1 h-1 x 8 heures . Ceux du bras contrôle recevront des fluides standard que nous définissons comme LR à 1,5 mL kg-1 h-1 et pendant 8 heures après

Une fois que les patients commencent à recevoir les fluides, l'état du volume sera surveillé pour évaluer tout signe de surcharge liquidienne ou de déficit qui nécessitera un ajustement des débits de réanimation liquidienne. Les déséquilibres de l'état volumique seront surveillés cliniquement en évaluant la tachycardie, l'hypotension orthostatique basée sur les mesures de la pression artérielle, l'œdème pulmonaire et périphérique. En fonction de l'état d'hydratation, des ajustements seront apportés en fonction des taux de réanimation liquidienne pour corriger le problème sous-jacent.

De nombreuses études ont tenté d'étudier le meilleur test disponible pour évaluer la pancréatite post-CPRE, car se fier uniquement à la présentation clinique n'est pas fiable. Les niveaux d'amylase sont apparus comme un indicateur fiable de la pancréatite post-CPRE, car la lipase augmente généralement plus tard dans la pancréatite et, par conséquent, peut ne pas être aussi utile dans la prédiction précoce de la pancréatite post-CPRE.13 Dans notre étude, les patients seront évalués à 2 heures et 8 heures après la procédure pour des douleurs épigastriques et une amylase sera envoyée. La douleur épigastrique sera évaluée à l'aide d'une échelle de Likert dans laquelle 10 correspond à la douleur la plus intense, 0 à l'absence de douleur et une valeur supérieure à 3 signifie une douleur modérée ou plus intense. Un seuil supérieur à 3 est utilisé dans le but de ne pas inclure les patients présentant un léger inconfort transitoire dû à la rétention d'air après l'endoscopie.

Le critère de jugement principal pour la pancréatite post-CPRE sera basé sur le fait que les patients présentent une douleur épigastrique importante et une amylase supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale. Ceux du groupe témoin qui développent une pancréatite recevront un bolus LR IV de 20 cc/kg et seront traités avec LR à 3 cc/kg/heure. Les patients qui développent une pancréatite seront à jeun et sinon, les patients commenceront à prendre des clairs et, par la suite, leur régime alimentaire sera avancé selon la tolérance.

Les patients qui développent une pancréatite seront suivis deux fois par jour jusqu'à leur sortie afin de définir si les épisodes étaient légers (2-3 jours d'hospitalisation), modérés (4-10 jours d'hospitalisation) ou sévères (>10 jours d'hospitalisation ou complications dont pancréatite hémorragique). , pseudokyste, phlegmon, ou nécessitant une intervention percutanée ou chirurgicale).

4.0 SÉLECTION ET RETRAIT DES SUJETS

VOIR LA SECTION ADMISSIBILITÉ

5.0 ADMINISTRATION OU INTERVENTION DE L'AGENT DE L'ÉTUDE ET PLAN DE GESTION DE LA TOXICITÉ

1. Les hommes et les femmes seront stratifiés par sexe et l'algorithme de randomisation et de traitement suivant sera exécuté pendant et après la procédure de CPRE.
2. Les traitements sont comme indiqué

Randomisation Fluides Mode d'introduction Débit pendant la procédure Post-procédure Bolus Débit post-procédure Durée du traitement post-procédure (heures) kg Aucun 1,5 cc/kg 8

.

6.0 ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ ET DE LA SÉCURITÉ

Le résultat indésirable majeur qui pourrait être associé au traitement est la surcharge hydrique clinique. Les patients seront interrogés et examinés pour détecter les symptômes et les signes pouvant suggérer cet effet indésirable, notamment des douleurs thoraciques, une dyspnée ou une hypoxie ainsi qu'un épanchement pleural, un œdème périphérique, une ascite, une anasarque ou un œdème pulmonaire.

Tous les événements indésirables seront signalés au chercheur principal. Ceux-ci incluent les événements qui se produisent pendant les 24 heures initiales de la procédure et à tout moment par la suite. Toute l'équipe de l'étude se réunira pour signaler les événements indésirables toutes les deux semaines. Les rapports de surcharge liquidienne seront soumis à l'IRB. Les événements indésirables survenus au cours de l'essai seront également examinés avec un autre médecin de la faculté de la division de gastroentérologie.

7.0 CRITÈRES D'ÉVALUATION ET DÉFINITIONS DES EFFETS FINAUX

VOIR LA SECTION ENDPOINTS

8.0 CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES

Nous effectuons une étude randomisée en simple aveugle comparant des fluides agressifs à des fluides standard pour prévenir la pancréatite post-CPRE. Bien que notre objectif à long terme soit d'évaluer si le traitement prophylactique des patients subissant une CPRE avec une hydratation agressive réduira l'incidence de la pancréatite post-CPRE, notre objectif actuel est d'évaluer si l'étude est réalisable et d'évaluer l'ampleur de l'effet. Les patients affectés aux soins standard seront utilisés pour tester ce taux dans notre échantillon de population.

Le résultat principal du développement de la pancréatite dans les 8 heures suivant la CPRE sera testé à l'aide du chi carré exact de Fisher pour comparer le taux de pancréatite entre les groupes. Les résultats de ce test permettront d'estimer la taille de l'échantillon pour un essai clinique complet. Cette même méthode sera utilisée pour tester l'objectif secondaire du moment où la pancréatite a été détectée pour la première fois (2 heures contre 8 heures), bien qu'étant donné le petit nombre de participants susceptibles de développer une pancréatite (< 15 %), l'objectif principal de cette comparaison est de informer sur la surveillance et la sécurité pour un essai à pleine puissance. Pour tester le résultat secondaire de la douleur, une ANOVA à mesures répétées sera utilisée pour comparer les cotes de douleur entre les groupes à 2 et 8 heures. Comme il s'agit d'une étude pilote, l'objectif principal est de détecter les tailles d'effet et la pertinence clinique des résultats. Des analyses statistiques seront effectuées par des biostatisticiens du groupe de ressources biostatistiques et bioinformatiques du SC CTSI.