Gerandomiseerde studie van agressieve vochthydratie om pancreatitis na ERCP te voorkomen

1.0 ACHTERGROND EN HYPOTHESEN

Post-endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) pancreatitis wordt gedefinieerd als de ontwikkeling van epigastrische pijn die uitstraalt naar de rug, vergezeld van ofwel een toename van de pancreasenzymen (amylase en lipase) tot meer dan driemaal de bovengrens van normaal of een dwarsdoorsnede die ontsteking laat zien van de klier. Op basis van de duur van de ziekenhuisopname wordt het gecategoriseerd als licht (2-3 dagen), matig (4-10 dagen) of ernstig (>10 dagen). Gevallen gecompliceerd door bloeding, pseudocyste, phlegmon-vorming of die percutane interventie of chirurgie vereisen, worden ook als ernstig gescoord.

Pancreatitis na ERCP is de belangrijkste complicatie van gal-endoscopische procedures en kan mogelijk leiden tot aanzienlijke morbiditeit. De totale incidentie van ERCP-pancreatitis varieert van 5% in de gemeenschap tot 15% in centra waar geavanceerde ERCP inclusief pancreasinterventies worden uitgevoerd.

Voorgestelde mechanismen zijn onder meer protease en door vrije radicalen gemedieerde ontsteking, abnormale sfincter van oddi-druk en verhoogde exocriene activiteit van de alvleesklier. Maatregelen ter voorkoming van pancreatitis na ERCP hebben tot doel deze processen te beteugelen.

Talrijke onderzoeken naar het gebruik van verschillende preventieve therapieën, waaronder octreotide en proteaseremmers, waren grotendeels teleurstellend. Er zijn meer dan twintig klinische onderzoeken geweest naar de werkzaamheid van somatostatine en octreotide, die de exocriene stimulatie van de pancreas remmen. Een meta-analyse van negen hoogwaardige onderzoeken met somatostatine toonde aan dat de medicatie over het algemeen de pancreatitis na ERCP niet verminderde. Van gabexylaatmesylaat en ulnistatine, die pancreasproteasen remmen, is ook aangetoond dat ze post-ERCP-pancreatitis niet significant verminderen. Talrijke onderzoeken hebben ook aangetoond dat corticosteroïden de kans op pancreatitis na ERCP niet verminderen.

De steunpilaar van de behandeling van acute pancreatitis, onafhankelijk van de oorsprong, is agressieve hydratatie. De grondgedachte hiervoor is dat hypovolemie en microvasculaire hypoperfusie cruciaal zijn voor de ontwikkeling van pancreasnecrose. In diermodellen is aangetoond dat de doorbloeding van de pancreas afneemt in de setting van pancreatitis. Regio's met hypoperfusie correleren met regio's met ernstige histologische ontsteking.

Studies naar vloeistofreanimatie bij patiënten met interstitiële pancreatitis hebben aangetoond dat degenen die worden behandeld met onvoldoende vochtreanimatie een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van pancreasnecrose.

Verschillende spraakmakende onderzoeken hebben aangetoond dat agressieve vroege vloeistofreanimatie in de orde van grootte van 3,4-4,6 liter in de eerste 24 uur, met name het gebruik van zogende ringers, wordt in verband gebracht met een aanzienlijk lagere mortaliteit.

In een goed uitgevoerde retrospectieve studie toonden Reddy et al aan dat patiënten met een hoog risico op pancreatitis na ERCP (en degenen met vroege symptomen) die werden behandeld met een agressief protocol voor vloeistofreanimatie (gedefinieerd als D5 ½ NS bij 200 cc/uur IV) een aanzienlijk verbeterde klinische kwaliteit hadden. natuurlijk in vergelijking met degenen die niet volgens het protocol werden beheerd.12 Van de hoogrisicopatiënten die volgens het protocol werden behandeld, ontwikkelde slechts 12,5% matige of ernstige pancreatitis, vergeleken met 61,6% die niet volgens het protocol werden behandeld. De respectieve mediane duur van ziekenhuisopname was 3 dagen in vergelijking met 7 dagen.

In de voorgestelde studie is onze interventie het profylactisch behandelen van een willekeurige groep patiënten die ERCP ondergaan met de standaardtherapie voor pancreatitis na ERCP, vocht, in een poging de ontwikkeling ervan te voorkomen. Als voorzorgsmaatregel wordt 2 uur na de procedure (wanneer de anesthesie van de procedure doorgaans is verdwenen) elke patiënt die tekenen van pancreatitis heeft, overgezet naar de behandelingsarm. Het belangrijkste mogelijke nadelige resultaat dat met de therapie in verband kan worden gebracht, is klinische vochtophoping, wat zich uit als pijn op de borst, kortademigheid of hypoxie, evenals pleurale effusie, perifeer oedeem, ascites, anasarca of longoedeem. We zullen de patiënten beoordelen op deze mogelijke complicaties en dienovereenkomstig behandelen.

Het doel van deze pilotstudie is het analyseren van de werkzaamheid van agressieve hydratatie bij het voorkomen van pancreatitis na ERCP. We hopen de belangstelling voor dit onderwerp te stimuleren en te verduidelijken of het in de nabije toekomst mogelijk kan leiden tot een grootschalig onderzoek.

2.0 DOELSTELLINGEN EN DOEL De primaire behandeling van pancreatitis, ongeacht de etiologie, is agressieve vloeistoftoediening. Ons al lang bestaande doel is om te bepalen of agressieve intraveneuze hydratatie tijdens en onmiddellijk na ERCP de incidentie van pancreatitis na ERCP vermindert. Het doel van de huidige studie is om te bepalen hoe groot het effect zal zijn om een ​​grotere gerandomiseerde studie op de juiste manier van stroom te voorzien.

3.0 STUDIEPLAN

De studie zal een prospectieve, enkelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie zijn, bestaande uit 60 patiënten die ERCP zullen ondergaan in het LAC+USC Medical Center voor standaardindicaties. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen met behulp van een computergegenereerd randomisatieschema, 40 zullen worden toegewezen aan de behandeling (agressieve intraveneuze hydratatie) en 20 zullen worden toegewezen aan standaardzorg. Dit stelt ons in staat om te onderzoeken of het percentage pancreatitis onder gebruikelijke zorg vergelijkbaar is met gepubliceerde percentages (ongeveer 15%), en stelt ons ook in staat om afnames in dat percentage te detecteren die toe te schrijven zijn aan de behandeling in onze kleine pilotsteekproef. We definieerden agressieve intraveneuze hydratatie als ringers met lactaat (LR) IV bij 3 ml kg-1 uur-1 tijdens de procedure, met 20 cc/kg LR IV bolus onmiddellijk daarna, en LR IV bij 3 ml kg-1 uur-1 x 8 uur . Degenen in de controle-arm krijgen standaardvloeistoffen die we definiëren als LR bij 1,5 ml kg-1 uur-1 en gedurende 8 uur daarna

Zodra de patiënten de vloeistoffen beginnen te ontvangen, zal de volumestatus worden gecontroleerd om te beoordelen op tekenen van vloeistofoverbelasting of -tekorten die een aanpassing van de vloeistofreanimatiefrequenties vereisen. Onevenwichtigheden in de volumestatus zullen klinisch worden gecontroleerd door te beoordelen op tachycardie, orthostatische hypotensie op basis van bloeddrukmetingen, long- en perifeer oedeem. Op basis van de hydratatiestatus zullen aanpassingen worden gemaakt in overeenstemming met de vloeistofreanimatiefrequenties om het onderliggende probleem te corrigeren.

Talrijke studies hebben geprobeerd de beste test te onderzoeken die beschikbaar is om post-ERCP-pancreatitis te beoordelen, aangezien alleen vertrouwen op de klinische presentatie onbetrouwbaar is. Amylase-niveaus zijn naar voren gekomen als een betrouwbare indicator van pancreatitis na ERCP, aangezien lipase meestal later stijgt bij pancreatitis en als gevolg daarvan mogelijk niet zo nuttig is bij de vroege voorspelling van pancreatitis na ERCP.13 In onze studie worden de patiënten 2 uur en 8 uur na de procedure beoordeeld op epigastrische pijn en wordt een amylase opgestuurd. Epigastrische pijn wordt beoordeeld met behulp van een Likert-schaal waarbij 10 de meest ernstige pijn is, 0 geen pijn is en een waarde van meer dan 3 betekent matige of meer pijn. Een grenswaarde groter dan 3 wordt gebruikt om patiënten met licht voorbijgaand ongemak als gevolg van vastgehouden lucht na endoscopie niet op te nemen.

De primaire uitkomstmaat voor pancreatitis na ERCP zal gebaseerd zijn op de vraag of de patiënten significante epigastrische pijn hebben en amylase groter dan driemaal de bovengrens van normaal. Degenen in de controlegroep die pancreatitis ontwikkelen, krijgen een LR IV-bolus van 20 cc/kg en worden behandeld met LR van 3 cc/kg/uur. Patiënten die pancreatitis ontwikkelen, zullen nuchter zijn en anders zullen de patiënten worden gestart met clears en vervolgens zal hun dieet worden voortgezet zoals wordt verdragen.

Patiënten die pancreatitis ontwikkelen, worden tweemaal daags gevolgd tot ontslag om te bepalen of de episodes mild (2-3 dagen ziekenhuisopname), matig (4-10 dagen ziekenhuisopname) of ernstig (>10 dagen ziekenhuisopname of complicaties waaronder hemorragische pancreatitis) waren , pseudocyst, phlegmon, of waarvoor een percutane of chirurgische ingreep nodig is).

4.0 SELECTIE EN INTREKKING VAN ONDERWERPEN

ZIE IN AANMERKING KOMENDE SECTIE

5.0 TOEDIENING OF INTERVENTIE VAN ONDERZOEKSMIDDEL EN PLAN VOOR TOXICITEITSBEHEER

1. Mannen en vrouwen zullen worden gestratificeerd naar geslacht en het volgende algoritme voor randomisatie en behandeling wordt uitgevoerd tijdens en na de ERCP-procedure.
2. De behandelingen zijn zoals afgebeeld

Randomisatie Vloeistoffen Wijze van introductie Snelheid tijdens procedure Postprocedure Bolus Postproceduresnelheid Tijd van behandeling na procedure (uren) Agressieve hydratatie Ringerlactaat (LR) Intraveneus (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 Standaard hydratatie LR IV 1,5cc/ kg Geen 1,5cc/kg 8

.

6.0 BEOORDELING VAN WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID

De belangrijkste nadelige uitkomst die met de therapie in verband kan worden gebracht, is klinische vochtophoping. Patiënten zullen worden geïnterviewd en onderzocht op symptomen en tekenen die deze bijwerking kunnen suggereren, waaronder pijn op de borst, kortademigheid of hypoxie, evenals pleurale effusie, perifeer oedeem, ascites, anasarca of longoedeem.

Alle bijwerkingen worden gemeld aan de hoofdonderzoeker. Deze omvatten gebeurtenissen die zich voordoen tijdens de eerste 24 uur van de procedure en op enig moment daarna. Het hele onderzoeksteam komt tweewekelijks bijeen om bijwerkingen te rapporteren. Meldingen van vloeistofoverbelasting worden ingediend bij de IRB. Bijwerkingen die tijdens het onderzoek optreden, zullen ook worden beoordeeld met een andere facultaire arts op de afdeling Gastro-enterologie.

7.0 CRITERIA VOOR EVALUATIE EN EINDPUNTDEFINITIES

ZIE DE SECTIE EINDPUNTEN

8.0 STATISTISCHE OVERWEGINGEN

We voeren een enkelblinde, gerandomiseerde studie uit van agressieve versus standaardvloeistoffen om pancreatitis na ERCP te voorkomen. Hoewel ons langetermijndoel is om te beoordelen of het profylactisch behandelen van patiënten die ERCP ondergaan met agressieve hydratatie de incidentie van pancreatitis na ERCP zal verminderen, is ons huidige doel om te beoordelen of de studie haalbaar is en om te beoordelen hoe groot het effect zal zijn. Patiënten die zijn toegewezen aan standaardzorg zullen worden gebruikt om dit percentage in onze steekproefpopulatie te testen.

Het primaire resultaat van de ontwikkeling van pancreatitis binnen 8 uur na ERCP zal worden getest met behulp van Fisher's exact chi-kwadraat om de snelheid van pancreatitis tussen groepen te vergelijken. De resultaten van deze test zullen een schatting van de steekproefomvang mogelijk maken voor een volledig aangedreven klinische proef. Dezelfde methode zal worden gebruikt om het secundaire doel te testen van wanneer pancreatitis voor het eerst werd ontdekt (2 uur versus 8 uur), hoewel gezien het kleine aantal deelnemers dat waarschijnlijk pancreatitis zal ontwikkelen (< 15%), het primaire doel van deze vergelijking is om informeer over monitoring en veiligheid voor een proef met volledig vermogen. Om de secundaire uitkomst van pijn te testen, zal een ANOVA met herhaalde metingen worden gebruikt om pijnscores tussen groepen na 2 en 8 uur te vergelijken. Omdat dit een pilootstudie is, is het primaire doel om effectgroottes en klinische relevantie van uitkomsten te detecteren. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd door biostatistici van de Biostatistical and Bioinformatics Resource Group binnen de SC CTSI.