Prova randomizzata di idratazione fluida aggressiva per prevenire la pancreatite post ERCP

1.0 CONTESTO E IPOTESI

La pancreatite post-colangiopancreatografica retrograda endoscopica (ERCP) è definita come lo sviluppo di dolore epigastrico che si irradia alla schiena accompagnato da un aumento degli enzimi pancreatici (amilasi e lipasi) a più di tre volte il limite superiore del normale o imaging in sezione trasversale che mostra infiammazione della ghiandola. In base alla durata del ricovero è classificato come lieve (2-3 giorni), moderato (4-10 giorni) o grave (>10 giorni). Anche i casi complicati da emorragia, pseudocisti, formazione di flemmone o che richiedono un intervento percutaneo o un intervento chirurgico sono classificati come gravi.

La pancreatite post ERCP è la principale complicanza delle procedure endoscopiche biliari e potrebbe potenzialmente portare a una considerevole morbilità. L'incidenza complessiva della pancreatite ERCP varia dal 5% nella comunità al 15% nei centri in cui vengono eseguiti ERCP avanzati, compresi gli interventi pancreatici.

I meccanismi proposti includono la proteasi e l'infiammazione mediata dai radicali liberi, lo sfintere anormale della pressione di Oddi e l'attività esocrina pancreatica elevata. Le misure per prevenire la pancreatite post-ERCP mirano a frenare questi processi.

Numerosi studi che studiano l'uso di varie terapie preventive tra cui l'octreotide e gli inibitori della proteasi sono stati per la maggior parte deludenti. Ci sono stati più di venti studi clinici che hanno esaminato l'efficacia della somatostatina e dell'octreotide che inibiscono la stimolazione esocrina pancreatica. Una meta-analisi di nove studi di alta qualità sulla somatostatina ha mostrato che nel complesso il farmaco non ha ridotto la pancreatite post ERCP. Gabexylate mesilate e ulnistatin che inibiscono le proteasi pancreatiche hanno anche dimostrato di non ridurre significativamente la pancreatite post ERCP. Numerosi studi hanno anche dimostrato che i corticosteroidi non diminuiscono la probabilità di pancreatite post-ERCP.

Il cardine del trattamento per la pancreatite acuta indipendentemente dall'origine è l'idratazione aggressiva. La logica di ciò è che l'ipovolemia e l'ipoperfusione microvascolare sono fondamentali per lo sviluppo della necrosi pancreatica. In modelli animali è stato dimostrato che il flusso sanguigno pancreatico diminuisce nel contesto della pancreatite. Regioni di ipoperfusione correlano con regioni di grave infiammazione istologica.

Studi sulla rianimazione con fluidi in pazienti con pancreatite interstiziale hanno dimostrato che quelli trattati con una rianimazione con fluidi inadeguata hanno un aumentato rischio di sviluppare necrosi pancreatica.

Diversi studi di alto profilo hanno dimostrato che la rianimazione precoce aggressiva con fluidi dell'ordine di 3,4-4,6 litri nelle prime 24 ore, in particolare l'uso di ringer lattato è associato a una mortalità significativamente ridotta.

In uno studio retrospettivo ben fatto, Reddy et al. hanno dimostrato che i pazienti ad alto rischio di pancreatite post ERCP (e quelli con segni precoci) gestiti con un protocollo aggressivo di rianimazione con fluidi (definito come D5 ½ NS a 200 cc/ora EV) avevano un miglioramento clinico significativo corso rispetto a quelli che non sono stati gestiti secondo il protocollo.12 Tra i pazienti ad alto rischio che sono stati gestiti secondo il protocollo solo il 12,5% ha sviluppato pancreatite moderata o grave, rispetto al 61,6% che non è stato gestito secondo il protocollo. Le rispettive durate mediane del ricovero erano di 3 giorni rispetto a 7 giorni.

Nello studio proposto il nostro intervento consiste nel trattare profilatticamente un gruppo casuale di pazienti sottoposti a ERCP con la terapia standard per la pancreatite post ERCP, fluidi, nel tentativo di prevenirne lo sviluppo. A titolo di salvaguardia, 2 ore dopo la procedura (quando l'anestesia della procedura è generalmente scomparsa) qualsiasi paziente con evidenza di pancreatite viene trasferito nel braccio di trattamento. Il principale esito avverso potenziale che potrebbe essere associato alla terapia è il sovraccarico clinico di fluidi, manifestato come dolore toracico, dispnea o ipossia, nonché versamento pleurico, edema periferico, ascite, anasarca o edema polmonare. Valuteremo i pazienti per queste potenziali complicazioni e li tratteremo di conseguenza.

L'obiettivo di questo studio pilota è analizzare l'efficacia dell'idratazione aggressiva nella prevenzione della pancreatite post ERCP. La nostra speranza è di stimolare l'interesse per questo argomento e chiarire se potrebbe portare a uno studio su larga scala nel prossimo futuro.

2.0 OBIETTIVI E SCOPO Il trattamento primario per la pancreatite, indipendentemente dall'eziologia, è la rianimazione aggressiva con fluidi. Il nostro obiettivo di lunga data è determinare se l'idratazione endovenosa aggressiva durante e immediatamente dopo l'ERCP riduca l'incidenza della pancreatite post ERCP. Lo scopo del presente studio è determinare quanto sarà grande l'effetto per alimentare adeguatamente uno studio randomizzato più ampio.

3.0 PROGETTAZIONE DI STUDIO

Lo studio sarà uno studio prospettico randomizzato controllato randomizzato in singolo cieco composto da 60 pazienti che saranno sottoposti a ERCP presso il Centro medico LAC + USC per indicazioni standard. I pazienti verranno assegnati in modo casuale utilizzando un programma di randomizzazione generato dal computer, 40 saranno assegnati al trattamento (idratazione aggressiva per via endovenosa) e 20 saranno assegnati alle cure standard. Questo ci consentirà di esaminare se il tasso di pancreatite sotto cure abituali è simile ai tassi pubblicati (circa il 15%) e ci consentirà anche una maggiore capacità di rilevare diminuzioni di quel tasso attribuibili al trattamento nel nostro piccolo campione pilota. Abbiamo definito l'idratazione endovenosa aggressiva come ringer lattato (LR) IV a 3 mL kg-1 ora-1 durante la procedura, con 20 cc/kg LR IV in bolo immediatamente dopo e LR IV a 3 mL kg-1 ora-1 x 8 ore . Quelli nel braccio di controllo riceveranno fluidi standard che definiamo come LR a 1,5 ml kg-1 ora-1 e per 8 ore successive

Una volta che i pazienti iniziano a ricevere i liquidi, lo stato del volume verrà monitorato per valutare eventuali segni di sovraccarico o deficit di liquidi che richiederanno un aggiustamento delle velocità di rianimazione dei fluidi. Gli squilibri nello stato del volume saranno monitorati clinicamente valutando tachicardia, ipotensione ortostatica basata su misurazioni della pressione sanguigna, edema polmonare e periferico. In base allo stato di idratazione, verranno apportate modifiche ai tassi di rianimazione dei fluidi per correggere il problema sottostante.

Numerosi studi hanno tentato di indagare il miglior test disponibile per valutare la pancreatite post-ERCP, poiché basarsi esclusivamente sulla presentazione clinica non è affidabile. I livelli di amilasi sono emersi come un indicatore affidabile della pancreatite post-ERCP poiché la lipasi di solito aumenta più tardi nella pancreatite e di conseguenza potrebbe non essere così utile nella previsione precoce della pancreatite post-ERCP.13 Nel nostro studio, i pazienti saranno valutati a 2 ore e 8 ore dopo la procedura per il dolore epigastrico e verrà inviata un'amilasi. Il dolore epigastrico sarà valutato utilizzando una scala Likert in cui 10 è il dolore più grave, 0 è nessun dolore e un valore maggiore di 3 indica dolore moderato o maggiore. Un cutoff maggiore di 3 viene utilizzato nel tentativo di non includere i pazienti con lieve disagio transitorio dovuto all'aria trattenuta dopo l'endoscopia.

La misura dell'esito primario per la pancreatite post ERCP si baserà sul fatto che i pazienti presentino dolore epigastrico significativo e amilasi superiore a tre volte il limite superiore della norma. Quelli nel gruppo di controllo che sviluppano pancreatite riceveranno un bolo IV di 20 cc/kg di LR e saranno trattati con LR a 3 cc/kg/ora. I pazienti che svilupperanno pancreatite saranno digiuni e in caso contrario i pazienti verranno avviati in chiaro e successivamente la loro dieta sarà avanzata come tollerata.

I pazienti che sviluppano pancreatite saranno seguiti due volte al giorno fino alla dimissione per definire se gli episodi sono stati lievi (2-3 giorni di ricovero), moderati (4-10 giorni di ricovero) o gravi (> 10 giorni di ricovero o complicanze inclusa la pancreatite emorragica) , pseudocisti, flemmoni o che richiedono procedure percutanee o chirurgiche).

4.0 SELEZIONE E RITIRO DEI SOGGETTI

VEDERE SEZIONE AMMISSIBILITÀ

5.0 SOMMINISTRAZIONE O INTERVENTO DELL'AGENTE IN STUDIO E PIANO DI GESTIONE DELLA TOSSICITÀ

1. Uomini e donne saranno stratificati per sesso e il seguente algoritmo di randomizzazione e trattamento verrà eseguito durante e dopo la procedura ERCP.
2. I trattamenti sono come mostrato

Randomizzazione Fluidi Modalità di introduzione Tasso durante la procedura Post procedura Bolo Tasso post procedura Tempo di trattamento post procedura (ore) Idratazione aggressiva Ringer lattato (LR) Endovenosa (IV) 3 cc/kg 20 cc/kg 3 cc/kg 8 Idratazione standard LR IV 1,5 cc/ kg Nessuno 1,5 cc/kg 8

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6.0 VALUTAZIONE DI EFFICACIA E SICUREZZA

Il principale risultato avverso che potrebbe essere associato alla terapia è il sovraccarico clinico di fluidi. I pazienti saranno intervistati ed esaminati per sintomi e segni che possono suggerire questa reazione avversa, inclusi dolore toracico, dispnea o ipossia, nonché versamento pleurico, edema periferico, ascite, anasarca o edema polmonare.

Tutti gli eventi avversi saranno segnalati al ricercatore principale. Questi includono eventi che si verificano durante le 24 ore iniziali della procedura e in qualsiasi momento successivo. L'intero team di studio si incontrerà per segnalare eventi avversi su base bisettimanale. I rapporti di sovraccarico di fluidi saranno inviati all'IRB. Gli eventi avversi che si verificano durante il processo saranno anche esaminati con un altro medico di facoltà della Divisione di Gastroenterologia.

7.0 CRITERI DI VALUTAZIONE E DEFINIZIONE DI ENDPOINT

VEDERE LA SEZIONE DEGLI ENDPOINT

8.0 CONSIDERAZIONI STATISTICHE

Stiamo eseguendo uno studio randomizzato in singolo cieco di fluidi aggressivi rispetto a quelli standard per prevenire la pancreatite post ERCP. Mentre il nostro obiettivo a lungo termine è valutare se il trattamento profilattico dei pazienti sottoposti a ERCP con idratazione aggressiva ridurrà l'incidenza della pancreatite post ERCP, il nostro obiettivo attuale è valutare se lo studio è fattibile e valutare quanto sarà grande l'effetto. I pazienti assegnati alle cure standard verranno utilizzati per testare questo tasso nella nostra popolazione campione.

L'esito primario dello sviluppo della pancreatite entro 8 ore dall'ERCP sarà testato utilizzando il chi quadrato esatto di Fisher per confrontare il tasso di pancreatite tra i gruppi. I risultati di questo test consentiranno di stimare la dimensione del campione per uno studio clinico completamente potenziato. Questo stesso metodo verrà utilizzato per testare l'obiettivo secondario di quando la pancreatite è stata rilevata per la prima volta (2 ore vs 8 ore), anche se dato il piccolo numero di partecipanti che probabilmente svilupperanno pancreatite (<15%) l'obiettivo principale di questo confronto è quello di informare sul monitoraggio e sulla sicurezza per una prova completa. Per testare l'esito secondario del dolore, verrà utilizzata un'ANOVA a misure ripetute per confrontare le valutazioni del dolore tra i gruppi a 2 e 8 ore. Poiché si tratta di uno studio pilota, l'obiettivo principale è rilevare le dimensioni dell'effetto e la rilevanza clinica dei risultati. Le analisi statistiche saranno eseguite da biostatistici presso il Biostatistical and Bioinformatics Resource Group all'interno del SC CTSI.