Ensaio randomizado de hidratação agressiva com fluidos para prevenir pancreatite pós-CPRE

1.0 ANTECEDENTES E HIPÓTESES

A pancreatite pós-colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) é definida como o desenvolvimento de dor epigástrica irradiando para as costas acompanhada por um aumento nas enzimas pancreáticas (amilase e lipase) para mais de três vezes o limite superior do normal ou imagem em corte transversal mostrando inflamação da glândula. Com base no tempo de internação, é classificado como leve (2-3 dias), moderado (4-10 dias) ou grave (>10 dias). Casos complicados por hemorragia, pseudocisto, formação de flegmão ou que requerem intervenção percutânea ou cirurgia também são classificados como graves.

A pancreatite pós-CPRE é a principal complicação dos procedimentos endoscópicos biliares e pode potencialmente levar a morbidade considerável. A incidência geral de pancreatite por CPRE varia de 5% na comunidade a 15% em centros onde são realizadas CPRE avançadas, incluindo intervenções pancreáticas.

Os mecanismos propostos incluem inflamação mediada por protease e radicais livres, esfíncter anormal de pressão de oddi e atividade exócrina pancreática elevada. As medidas de prevenção da pancreatite pós-CPRE visam coibir esses processos.

Numerosos ensaios que estudam o uso de várias terapias preventivas, incluindo octreotida e inibidores de protease, foram decepcionantes. Houve mais de vinte ensaios clínicos examinando a eficácia da somatostatina e octreotida que inibem a estimulação exócrina pancreática. Uma meta-análise de nove estudos de alta qualidade de somatostatina mostrou que, em geral, a medicação não reduziu a pancreatite pós-CPRE. O mesilato de gabexilato e a ulnistatina, que inibem as proteases pancreáticas, também demonstraram não reduzir significativamente a pancreatite pós-CPRE. Numerosos estudos também mostraram que os corticosteróides não diminuem a probabilidade de pancreatite pós-CPRE.

A base do tratamento da pancreatite aguda independente da origem é a hidratação agressiva. A justificativa para isso é que a hipovolemia e a hipoperfusão microvascular são críticas para o desenvolvimento da necrose pancreática. Em modelos animais, foi demonstrado que o fluxo sanguíneo pancreático diminui na presença de pancreatite. Regiões de hipoperfusão correlacionam-se com regiões de inflamação histológica grave.

Estudos de ressuscitação com fluidos em pacientes com pancreatite intersticial demonstraram que aqueles tratados com ressuscitação com fluidos inadequada têm um risco aumentado de desenvolver necrose pancreática.

Vários estudos de alto perfil demonstraram que a ressuscitação volêmica precoce agressiva na ordem de 3,4-4,6 litros nas primeiras 24 horas, particularmente usando ringers com lactato, está associado a uma mortalidade significativamente reduzida.

Em um estudo retrospectivo bem feito, Reddy et al demonstraram que os pacientes com alto risco de pancreatite pós-CPRE (e aqueles com sinais precoces) tratados com um protocolo agressivo de ressuscitação com fluidos (definido como D5 ½ NS a 200cc/hora IV) tiveram melhora clínica significativa curso em comparação com aqueles que não foram tratados de acordo com o protocolo.12 Entre os pacientes de alto risco que foram tratados de acordo com o protocolo, apenas 12,5% desenvolveram pancreatite moderada ou grave, em comparação com 61,6% que não foram tratados de acordo com o protocolo. Os respectivos comprimentos médios de hospitalização foram de 3 dias em comparação com 7 dias.

No estudo proposto, nossa intervenção é tratar profilaticamente um grupo aleatório de pacientes submetidos a CPRE com a terapia padrão para pancreatite pós-CPRE, fluidos, em um esforço para prevenir seu desenvolvimento. Como salvaguarda, 2 horas após o procedimento (quando a anestesia do procedimento normalmente desaparece), qualquer paciente que apresente evidência de pancreatite é transferido para o braço de tratamento. O principal resultado potencial adverso que pode estar associado à terapia é a sobrecarga clínica de fluidos manifestada como dor torácica, dispnéia ou hipóxia, bem como derrame pleural, edema periférico, ascite, anasarca ou edema pulmonar. Iremos avaliar os pacientes quanto a essas possíveis complicações e tratá-los adequadamente.

O objetivo deste estudo piloto é analisar a eficácia da hidratação agressiva na prevenção da pancreatite pós-CPRE. Nossa esperança é estimular o interesse por este tópico e esclarecer se ele poderia levar a um estudo em larga escala em um futuro próximo.

2.0 OBJETIVOS E FINALIDADE O tratamento primário para pancreatite, independentemente da etiologia, é a ressuscitação volêmica agressiva. Nosso objetivo de longa data é determinar se a hidratação intravenosa agressiva durante e imediatamente após a CPRE diminui a incidência de pancreatite pós-CPRE. O objetivo do estudo atual é determinar quão grande será o efeito para alimentar adequadamente um estudo randomizado maior.

3.0 PROJETO DE ESTUDO

O estudo será um estudo prospectivo, randomizado, controlado e cego, composto por 60 pacientes que serão submetidos a CPRE no LAC+USC Medical Center para indicações padrão. Os pacientes serão designados aleatoriamente usando um cronograma de randomização gerado por computador, 40 serão alocados para o tratamento (hidratação intravenosa agressiva) e 20 serão alocados para o tratamento padrão. Isso nos permitirá examinar se a taxa de pancreatite sob cuidados habituais é semelhante às taxas publicadas (cerca de 15%) e também nos permitirá maior capacidade de detectar reduções nessa taxa atribuíveis ao tratamento em nossa pequena amostra piloto. Definimos hidratação intravenosa agressiva como Ringer com lactato (LR) IV a 3 mL kg-1 h-1 durante o procedimento, com 20cc/kg LR IV em bolus imediatamente após e LR IV a 3 mL kg-1 h-1 x 8 horas . Aqueles no braço de controle receberão fluidos padrão que definimos como LR em 1,5 mL kg-1 h-1 e por 8 horas depois

Assim que os pacientes começarem a receber os fluidos, o status do volume será monitorado para avaliar quaisquer sinais de sobrecarga ou déficits de fluidos que exigirão um ajuste nas taxas de ressuscitação com fluidos. Desequilíbrios no estado do volume serão monitorados clinicamente pela avaliação de taquicardia, hipotensão ortostática com base em medições de pressão arterial, edema pulmonar e periférico. Com base no estado de hidratação, serão feitos ajustes de acordo com as taxas de ressuscitação com fluidos para corrigir o problema subjacente.

Numerosos estudos tentaram investigar o melhor teste disponível para avaliar a pancreatite pós-CPRE, uma vez que confiar apenas na apresentação clínica não é confiável. Os níveis de amilase surgiram como um indicador confiável de pancreatite pós-CPRE, pois a lipase geralmente aumenta mais tarde na pancreatite e, como resultado, pode não ser tão útil na previsão precoce de pancreatite pós-CPRE.13 Em nosso estudo, os pacientes serão avaliados 2 horas e 8 horas após o procedimento para dor epigástrica e uma amilase será enviada. A dor epigástrica será avaliada usando uma escala de Likert em que 10 é a dor mais intensa, 0 é nenhuma dor e um valor maior que 3 significa dor moderada ou maior. Um ponto de corte maior que 3 é usado em um esforço para não incluir pacientes com desconforto transitório leve devido à retenção de ar após a endoscopia.

A medida de resultado primário para pancreatite pós-CPRE será baseada em se os pacientes têm dor epigástrica significativa e amilase maior que três vezes o limite superior do normal. Aqueles no grupo de controle que desenvolvem pancreatite receberão um bolus de 20cc/kg LR IV e tratados com LR a 3cc/kg/hora. Os pacientes que desenvolverem pancreatite serão submetidos a jejum e, caso contrário, os pacientes iniciarão a dieta e, posteriormente, sua dieta será avançada conforme tolerado.

Os pacientes que desenvolverem pancreatite serão acompanhados duas vezes ao dia até a alta para definir se os episódios foram leves (2-3 dias de internação), moderados (4-10 dias de internação) ou graves (>10 dias de internação ou complicações incluindo pancreatite hemorrágica , pseudocisto, flegmão ou requerendo procedimento percutâneo ou cirúrgico).

4.0 SELEÇÃO E RETIRADA DE SUJEITOS

CONSULTE A SEÇÃO DE ELEGIBILIDADE

5.0 ADMINISTRAÇÃO DO AGENTE DE ESTUDO OU INTERVENÇÃO E PLANO DE GERENCIAMENTO DE TOXICIDADE

1. Homens e mulheres serão estratificados por sexo e o seguinte algoritmo de randomização e tratamento será realizado durante e após o procedimento de CPRE.
2. Os tratamentos são como mostrado

Randomização Fluidos Modo de introdução Taxa durante o procedimento Bolus Taxa pós-procedimento Tempo de tratamento pós-procedimento (horas) Hidratação Agressiva Lactato Ringer (LR) Intravenosa (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 Hidratação Padrão LR IV 1,5cc/ kg Nenhum 1,5 cc/kg 8

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6.0 AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA E SEGURANÇA

O principal resultado adverso que pode estar associado à terapia é a sobrecarga clínica de fluidos. Os pacientes serão entrevistados e examinados quanto a sintomas e sinais que possam sugerir essa reação adversa, incluindo dor torácica, dispnéia ou hipóxia, bem como derrame pleural, edema periférico, ascite, anasarca ou edema pulmonar.

Todos os eventos adversos serão relatados ao investigador principal. Estes incluem eventos que ocorrem durante as 24 horas iniciais do procedimento e a qualquer momento depois. Toda a equipe do estudo se reunirá para relatar eventos adversos quinzenalmente. Relatórios de sobrecarga de fluidos serão enviados ao IRB. Os eventos adversos que ocorrerem durante o estudo também serão analisados ​​por outro médico do corpo docente da Divisão de Gastroenterologia.

7.0 CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO E DEFINIÇÕES DE ENDPOINT

VER SEÇÃO DE ENDPOINTS

8.0 CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS

Estamos realizando um único estudo randomizado cego de fluidos agressivos versus padrão para prevenir pancreatite pós-CPRE. Embora nosso objetivo de longo prazo seja avaliar se o tratamento profilático de pacientes submetidos a CPRE com hidratação agressiva diminuirá a incidência de pancreatite pós-CPRE, nosso objetivo atual é avaliar se o estudo é viável e quão grande será o efeito. Os pacientes alocados para atendimento padrão serão usados ​​para testar essa taxa em nossa amostra populacional.

O resultado primário do desenvolvimento de pancreatite dentro de 8 horas de CPRE será testado usando o qui-quadrado exato de Fisher para comparar a taxa de pancreatite entre os grupos. Os resultados deste teste permitirão estimar o tamanho da amostra para um ensaio clínico completo. Esse mesmo método será usado para testar o objetivo secundário de quando a pancreatite foi detectada pela primeira vez (2 horas versus 8 horas), embora, dado o pequeno número de participantes que provavelmente desenvolverão pancreatite (< 15%), o objetivo principal dessa comparação seja informar sobre monitoramento e segurança para um teste totalmente alimentado. Para testar o resultado secundário da dor, uma ANOVA de medidas repetidas será usada para comparar as classificações de dor entre os grupos em 2 e 8 horas. Como este é um estudo piloto, o objetivo principal é detectar tamanhos de efeito e relevância clínica dos resultados. As análises estatísticas serão realizadas por bioestatísticos do Grupo de Recursos de Bioestatística e Bioinformática do SC CTSI.