Рандомизированное исследование агрессивной гидратации жидкости для предотвращения панкреатита после ЭРХПГ

1.0 ПРЕДПОСЫЛКИ И ГИПОТЕЗЫ

Панкреатит после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) определяется как развитие болей в эпигастрии с иррадиацией в спину, сопровождающееся либо повышением уровня ферментов поджелудочной железы (амилазы и липазы) более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы, либо визуализацией поперечного сечения, показывающей воспаление железы. В зависимости от продолжительности госпитализации заболевание подразделяют на легкое (2–3 дня), среднее (4–10 дней) и тяжелое (>10 дней). Случаи, осложненные кровоизлиянием, формированием псевдокисты, флегмоны или требующие чрескожного вмешательства или хирургического вмешательства, также оцениваются как тяжелые.

Панкреатит после ЭРХПГ является ведущим осложнением билиарных эндоскопических процедур и потенциально может привести к значительной заболеваемости. Общая заболеваемость панкреатитом ЭРХПГ колеблется от 5% в сообществе до 15% в центрах, где выполняются расширенные ЭРХПГ, включая вмешательства на поджелудочной железе.

Предполагаемые механизмы включают опосредованное протеазой и свободными радикалами воспаление, аномальное давление на сфинктер Одди и повышенную экзокринную активность поджелудочной железы. Меры профилактики панкреатита после ЭРХПГ направлены на сдерживание этих процессов.

Многочисленные испытания, изучающие использование различных профилактических методов лечения, включая октреотид и ингибиторы протеазы, по большей части были разочаровывающими. Было проведено более двадцати клинических испытаний, в которых изучалась эффективность соматостатина и октреотида, которые ингибируют экзокринную стимуляцию поджелудочной железы. Метаанализ девяти высококачественных исследований соматостатина показал, что в целом препарат не уменьшал панкреатит после ЭРХПГ. Габекилат мезилат и ульнистатин, которые ингибируют протеазы поджелудочной железы, также не показали значительного уменьшения панкреатита после ЭРХПГ. Многочисленные исследования также показали, что кортикостероиды не снижают вероятность панкреатита после ЭРХПГ.

Основой лечения острого панкреатита независимо от происхождения является агрессивная гидратация. Обоснованием этого является то, что гиповолемия и микроваскулярная гипоперфузия имеют решающее значение для развития панкреонекроза. На животных моделях было продемонстрировано, что панкреатический кровоток снижается при панкреатите. Области гипоперфузии коррелируют с областями тяжелого гистологического воспаления.

Исследования инфузионной терапии у пациентов с интерстициальным панкреатитом показали, что у пациентов, получавших неадекватную инфузионную терапию, повышен риск развития панкреонекроза.

Несколько крупных исследований продемонстрировали, что агрессивная ранняя инфузионная терапия порядка 3,4–4,6 литров в первые 24 часа, особенно при использовании лактата Рингера, связано со значительным снижением смертности.

В хорошо проведенном ретроспективном исследовании Reddy et al продемонстрировали, что у пациентов с высоким риском развития панкреатита после ЭРХПГ (и пациентов с ранними признаками), получавших агрессивный протокол инфузионной реанимации (определяемый как D5 ½ NS при 200 см3/ч внутривенно), наблюдалось значительное улучшение клинического состояния. курс по сравнению с теми, кто не лечился в соответствии с протоколом.12 Среди тех пациентов с высоким риском, которые лечились в соответствии с протоколом, только у 12,5% развился умеренный или тяжелый панкреатит по сравнению с 61,6%, которые не лечились в соответствии с протоколом. Соответствующая средняя продолжительность госпитализации составила 3 ​​дня по сравнению с 7 днями.

В предлагаемом исследовании наше вмешательство заключается в профилактическом лечении случайной группы пациентов, перенесших ЭРХПГ, стандартной терапией панкреатита после ЭРХПГ, инфузионной терапией, чтобы предотвратить его развитие. В качестве меры предосторожности через 2 часа после процедуры (когда анестезия после процедуры обычно проходит) любого пациента с признаками панкреатита переводят в группу лечения. Основным потенциальным неблагоприятным исходом, который может быть связан с терапией, является клиническая перегрузка жидкостью, проявляющаяся болью в груди, одышкой или гипоксией, а также плевральным выпотом, периферическим отеком, асцитом, анасаркой или отеком легких. Мы будем оценивать пациентов на наличие этих потенциальных осложнений и лечить их соответствующим образом.

Целью этого пилотного исследования является анализ эффективности агрессивной гидратации в профилактике панкреатита после ЭРХПГ. Мы надеемся стимулировать интерес к этой теме и выяснить, может ли она привести к крупномасштабному исследованию в ближайшем будущем.

2.0 ЗАДАЧИ И НАЗНАЧЕНИЕ Первичным лечением панкреатита независимо от этиологии является агрессивная инфузионная терапия. Наша давняя цель - определить, снижает ли агрессивная внутривенная гидратация во время и сразу после ЭРХПГ частоту панкреатита после ЭРХПГ. Целью текущего исследования является определение того, насколько большим будет эффект для надлежащей мощности более крупного рандомизированного исследования.

3.0 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование будет проспективным одиночным слепым рандомизированным контролируемым исследованием, в котором примут участие 60 пациентов, которым будет выполнена ЭРХПГ в Медицинском центре LAC+USC по стандартным показаниям. Пациенты будут распределены случайным образом с использованием составленного компьютером графика рандомизации, 40 будут распределены для лечения (агрессивная внутривенная гидратация), а 20 будут распределены для стандартного лечения. Это позволит нам изучить, похожа ли частота панкреатита при обычном лечении на опубликованные показатели (около 15%), а также даст нам больше возможностей обнаружить снижение этой частоты, связанное с лечением в нашей небольшой экспериментальной выборке. Мы определили агрессивную внутривенную гидратацию как лактат Рингера (LR) внутривенно в дозе 3 мл кг-1 час-1 во время процедуры, с 20cc/кг LR внутривенно болюсно сразу после этого и LR внутривенно в дозе 3 мл кг-1 час-1 x 8 часов. . Те, кто находится в контрольной группе, получат стандартные жидкости, которые мы определяем как LR при 1,5 мл кг-1 час-1 и в течение 8 часов после этого.

Как только пациенты начнут получать жидкости, будет контролироваться объемный статус для оценки любых признаков перегрузки или дефицита жидкости, которые потребуют корректировки скорости восполнения жидкости. Дисбаланс в объемном статусе будет контролироваться клинически путем оценки тахикардии, ортостатической гипотензии на основе измерений артериального давления, легочного и периферического отека. В зависимости от состояния гидратации будут внесены коррективы в скорость реанимации жидкости для устранения основной проблемы.

В многочисленных исследованиях были предприняты попытки изучить лучший доступный тест для оценки панкреатита после ЭРХПГ, поскольку полагаться исключительно на клинические проявления ненадежно. Уровни амилазы стали надежным индикатором панкреатита после ЭРХПГ, поскольку липаза обычно повышается позже при панкреатите и в результате может быть не столь полезной для раннего прогнозирования панкреатита после ЭРХПГ.13 В нашем исследовании пациенты будут оцениваться через 2 часа и 8 часов после процедуры на предмет боли в эпигастрии, и им будет отправлен анализ на амилазу. Боль в эпигастральной области будет оцениваться по шкале Лайкерта, где 10 — самая сильная боль, 0 — отсутствие боли, а значение больше 3 означает умеренную или сильную боль. Пороговое значение выше 3 используется для того, чтобы не включать пациентов с легким преходящим дискомфортом из-за задержки воздуха после эндоскопии.

Первичная оценка исхода панкреатита после ЭРХПГ будет основываться на наличии у пациентов значительной боли в эпигастрии и уровне амилазы, превышающем верхнюю границу нормы более чем в три раза. Людям из контрольной группы, у которых развился панкреатит, вводят внутривенно болюсно 20 см3/кг LR и лечат LR со скоростью 3 см3/кг/час. Пациенты, у которых развился панкреатит, будут голодать, в противном случае пациенты будут начинать с очищения, а затем их диета будет расширена в соответствии с переносимостью.

Пациенты, у которых развился панкреатит, будут наблюдаться два раза в день до выписки, чтобы определить, были ли эпизоды легкими (2-3 дня госпитализации), умеренными (4-10 дней госпитализации) или тяжелыми (> 10 дней госпитализации или осложнениями, включая геморрагический панкреатит). , псевдокиста, флегмона или требующие чрескожной или хирургической процедуры).

4.0 ОТБОР И СНЯТИЕ ОБЪЕКТОВ

СМ. РАЗДЕЛ СООТВЕТСТВИЯ ПРАВАМ

5.0 ИЗУЧЕНИЕ ВВЕДЕНИЯ ВЕЩЕСТВА ИССЛЕДОВАНИЯ ИЛИ ВМЕШАТЕЛЬСТВА И ПЛАН КОНТРОЛЯ ТОКСИЧНОСТИ

1. Мужчины и женщины будут разделены по полу, а во время и после процедуры ЭРХПГ будет выполняться следующий алгоритм рандомизации и лечения.
2. Лечение показано

Рандомизация Жидкости Способ введения Скорость введения во время процедуры После процедуры Болюс Скорость введения после процедуры Время лечения после процедуры (часы) Агрессивная гидратация Лактат Рингера (LR) Внутривенно (IV) 3 см3/кг 20 см3/кг 3 см3/кг 8 Стандартная гидратация LR IV 1,5 см3/ кг Нет 1,5 см3/кг 8

.

6.0 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Основным неблагоприятным исходом, который может быть связан с терапией, является клиническая перегрузка жидкостью. Пациенты будут опрошены и обследованы на наличие симптомов и признаков, которые могут указывать на эту побочную реакцию, включая боль в груди, одышку или гипоксию, а также плевральный выпот, периферические отеки, асцит, анасарку или отек легких.

Обо всех нежелательных явлениях будет сообщено главному исследователю. К ним относятся события, которые происходят в течение первых 24 часов процедуры и в любое время после нее. Вся исследовательская группа будет встречаться, чтобы сообщать о нежелательных явлениях раз в две недели. Отчеты о перегрузке жидкостью будут представлены в IRB. Нежелательные явления, возникающие во время исследования, также будут рассмотрены другим врачом факультета гастроэнтерологического отделения.

7.0 КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЕЧНЫХ ТОЧЕК

СМ. РАЗДЕЛ КОНЕЧНЫХ ТОЧЕК

8.0 СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Мы проводим одно слепое рандомизированное исследование агрессивных и стандартных жидкостей для предотвращения панкреатита после ЭРХПГ. В то время как наша долгосрочная цель состоит в том, чтобы оценить, снизит ли профилактическое лечение пациентов, подвергающихся ЭРХПГ с агрессивной гидратацией, частоту панкреатита после ЭРХПГ, наша текущая цель состоит в том, чтобы оценить, возможно ли исследование, и оценить, насколько большим будет эффект. Пациенты, назначенные на стандартный уход, будут использоваться для проверки этого показателя в нашей выборке.

Первичный результат развития панкреатита в течение 8 часов после ЭРХПГ будет проверен с использованием точного хи-квадрата Фишера для сравнения частоты панкреатита между группами. Результаты этого теста позволят оценить размер выборки для полноценного клинического исследования. Этот же метод будет использоваться для проверки вторичной цели, когда был впервые обнаружен панкреатит (2 часа против 8 часов), хотя, учитывая небольшое количество участников, у которых, вероятно, разовьется панкреатит (< 15%), основная цель этого сравнения состоит в том, чтобы сообщить о мониторинге и безопасности для полнофункционального испытания. Чтобы проверить вторичный результат боли, будут использоваться повторные измерения ANOVA для сравнения оценок боли между группами через 2 и 8 часов. Поскольку это экспериментальное исследование, основная цель состоит в том, чтобы определить величину эффекта и клиническую значимость исходов. Статистический анализ будет выполняться специалистами по биостатистике из Группы ресурсов по биостатистике и биоинформатике в составе SC CTSI.