Ensayo aleatorizado de hidratación agresiva con líquidos para prevenir la pancreatitis posterior a la CPRE

1.0 ANTECEDENTES E HIPÓTESIS

La pancreatitis poscolangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) se define como el desarrollo de dolor epigástrico que se irradia a la espalda acompañado de un aumento de las enzimas pancreáticas (amilasa y lipasa) a más de tres veces el límite superior de lo normal o imágenes transversales que muestran inflamación. de la glándula. Según la duración de la hospitalización, se clasifica en leve (2 a 3 días), moderado (4 a 10 días) o grave (> 10 días). Los casos complicados por hemorragia, seudoquiste, formación de flemones o que requieren intervención percutánea o cirugía también se califican como graves.

La pancreatitis posterior a la CPRE es la principal complicación de los procedimientos endoscópicos biliares y podría conducir potencialmente a una morbilidad considerable. La incidencia global de pancreatitis por CPRE varía del 5 % en la comunidad al 15 % en los centros donde se realizan CPRE avanzadas que incluyen intervenciones pancreáticas.

Los mecanismos propuestos incluyen inflamación mediada por proteasas y radicales libres, presión anormal del esfínter de Odi y actividad exocrina pancreática elevada. Las medidas de prevención de la pancreatitis post-CPRE pretenden frenar estos procesos.

Numerosos ensayos que estudiaron el uso de diversas terapias preventivas, incluidos octreótido e inhibidores de la proteasa, han sido en su mayoría decepcionantes. Ha habido más de veinte ensayos clínicos que examinan la eficacia de la somatostatina y octreótido que inhiben la estimulación exocrina pancreática. Un metanálisis de nueve ensayos de alta calidad de somatostatina mostró que, en general, el medicamento no redujo la pancreatitis posterior a la CPRE. El mesilato de gabexilato y la ulnistatina, que inhiben las proteasas pancreáticas, también han demostrado que no reducen significativamente la pancreatitis posterior a la CPRE. Numerosos estudios también han demostrado que los corticosteroides no disminuyen la probabilidad de pancreatitis post-CPRE.

El pilar del tratamiento de la pancreatitis aguda, independientemente de su origen, es la hidratación agresiva. La justificación de esto es que la hipovolemia y la hipoperfusión microvascular son críticas para el desarrollo de la necrosis pancreática. En modelos animales se ha demostrado que el flujo sanguíneo pancreático disminuye en el contexto de la pancreatitis. Las regiones de hipoperfusión se correlacionan con regiones de inflamación histológica grave.

Los estudios de reanimación con líquidos en pacientes con pancreatitis intersticial han demostrado que aquellos tratados con reanimación con líquidos inadecuada tienen un mayor riesgo de desarrollar necrosis pancreática.

Varios estudios de alto perfil han demostrado que la resucitación temprana agresiva con líquidos del orden de 3.4-4.6 litros en las primeras 24 horas, particularmente el uso de Ringer lactato se asocia con una mortalidad significativamente reducida.

En un estudio retrospectivo bien realizado, Reddy et al demostraron que los pacientes con alto riesgo de pancreatitis posterior a la CPRE (y aquellos con signos tempranos) tratados con un protocolo de reanimación con líquidos agresivo (definido como D5 ½ NS a 200 cc/hora IV) tuvieron una mejora clínica significativa. curso en comparación con aquellos que no fueron manejados de acuerdo con el protocolo.12 Entre los pacientes de alto riesgo que fueron manejados de acuerdo con el protocolo, solo el 12,5 % desarrollaron pancreatitis moderada o grave, en comparación con el 61,6 % que no fueron manejados de acuerdo con el protocolo. Las respectivas medianas de duración de la hospitalización fueron de 3 días en comparación con 7 días.

En el estudio propuesto, nuestra intervención es tratar profilácticamente a un grupo aleatorio de pacientes sometidos a CPRE con la terapia estándar para la pancreatitis posterior a la CPRE, líquidos, en un esfuerzo por prevenir su desarrollo. Como medida de seguridad, 2 horas después del procedimiento (cuando la anestesia del procedimiento normalmente ha desaparecido), cualquier paciente que tenga evidencia de pancreatitis pasa al grupo de tratamiento. El principal resultado adverso potencial que podría estar asociado con la terapia es la sobrecarga clínica de líquidos que se manifiesta como dolor torácico, disnea o hipoxia, así como derrame pleural, edema periférico, ascitis, anasarca o edema pulmonar. Evaluaremos a los pacientes en busca de estas posibles complicaciones y los trataremos en consecuencia.

El objetivo de este estudio piloto es analizar la eficacia de la hidratación agresiva en la prevención de la pancreatitis post CPRE. Nuestra esperanza es estimular el interés en este tema y aclarar si posiblemente podría conducir a un estudio a gran escala en un futuro próximo.

2.0 OBJETIVOS Y PROPÓSITO El tratamiento principal para la pancreatitis, independientemente de la etiología, es la reanimación intensiva con líquidos. Nuestro objetivo de larga data es determinar si la hidratación intravenosa agresiva durante e inmediatamente después de la CPRE disminuye la incidencia de pancreatitis posterior a la CPRE. El objetivo del estudio actual es determinar qué tan grande será el efecto para potenciar adecuadamente un ensayo aleatorio más grande.

3.0 DISEÑO DEL ESTUDIO

El estudio será un ensayo controlado aleatorizado simple ciego prospectivo que constará de 60 pacientes que se someterán a una CPRE en el Centro Médico LAC+USC para indicaciones estándar. Los pacientes serán asignados al azar utilizando un programa de aleatorización generado por computadora, 40 se asignarán al tratamiento (hidratación intravenosa agresiva) y 20 se asignarán a la atención estándar. Esto nos permitirá examinar si la tasa de pancreatitis bajo atención habitual es similar a las tasas publicadas (alrededor del 15 %) y también nos permitirá una mayor capacidad para detectar disminuciones en esa tasa atribuibles al tratamiento en nuestra pequeña muestra piloto. La hidratación intravenosa agresiva se definió como Ringer lactato (LR) IV a 3 mL kg-1 hr-1 durante el procedimiento, con 20 cc/kg LR IV en bolo inmediatamente después y LR IV a 3 mL kg-1 hr-1 x 8 horas . Aquellos en el brazo de control recibirán fluidos estándar que definimos como LR a 1.5 mL kg-1 hr-1 y durante 8 horas después

Una vez que los pacientes comiencen a recibir los líquidos, se controlará el estado del volumen para evaluar cualquier signo de sobrecarga o déficit de líquidos que requiera un ajuste en las tasas de reanimación con líquidos. Los desequilibrios en el estado del volumen se controlarán clínicamente mediante la evaluación de taquicardia, hipotensión ortostática basada en mediciones de la presión arterial, edema pulmonar y periférico. Según el estado de hidratación, se realizarán ajustes en las tasas de reanimación con líquidos para corregir el problema subyacente.

Numerosos estudios han intentado investigar la mejor prueba disponible para evaluar la pancreatitis posterior a la CPRE, ya que depender únicamente de la presentación clínica no es confiable. Los niveles de amilasa se han convertido en un indicador fiable de la pancreatitis posterior a la CPRE, ya que la lipasa suele aumentar más tarde en la pancreatitis y, como resultado, puede no ser tan útil en la predicción temprana de la pancreatitis posterior a la CPRE.13 En nuestro estudio, los pacientes serán evaluados a las 2 horas y 8 horas después del procedimiento por dolor epigástrico y se les enviará una amilasa. El dolor epigástrico se evaluará mediante una escala de Likert en la que 10 es el dolor más intenso, 0 es ningún dolor y un valor superior a 3 significa dolor moderado o mayor. Se utiliza un punto de corte superior a 3 en un esfuerzo por no incluir pacientes con molestias transitorias leves debido a la retención de aire después de la endoscopia.

La medida de resultado primaria para la pancreatitis posterior a la CPRE se basará en si los pacientes tienen dolor epigástrico significativo y amilasa mayor que tres veces el límite superior de lo normal. Aquellos en el grupo de control que desarrollen pancreatitis recibirán un bolo IV de LR de 20 cc/kg y serán tratados con LR a 3 cc/kg/hora. Los pacientes que desarrollen pancreatitis estarán en ayunas y, de lo contrario, los pacientes comenzarán con claros y, posteriormente, se avanzará su dieta según lo toleren.

Los pacientes que desarrollen pancreatitis serán seguidos dos veces al día hasta el alta para definir si los episodios fueron leves (2-3 días de hospitalización), moderados (4-10 días de hospitalización) o graves (>10 días de hospitalización o complicaciones, incluida la pancreatitis hemorrágica). , pseudoquiste, flemón o que requieran un procedimiento percutáneo o quirúrgico).

4.0 SELECCIÓN Y RETIRO DE ASIGNATURAS

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5.0 ADMINISTRACIÓN DEL AGENTE DEL ESTUDIO O INTERVENCIÓN Y PLAN DE MANEJO DE LA TOXICIDAD

1. Los hombres y las mujeres se estratificarán por sexo y se realizará el siguiente algoritmo de aleatorización y tratamiento durante y después del procedimiento de CPRE.
2. Los tratamientos son como se muestran.

Aleatorización Líquidos Modo de introducción Tasa durante el procedimiento Post procedimiento Bolo Tasa post procedimiento Tiempo de tratamiento post procedimiento (horas) Hidratación agresiva Ringer lactato (LR) Intravenosa (IV) 3 cc/kg 20 cc/kg 3 cc/kg 8 Hidratación estándar LR IV 1,5 cc/ kg Ninguno 1,5 cc/kg 8

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6.0 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD

El principal resultado adverso que podría estar asociado con la terapia es la sobrecarga clínica de líquidos. Los pacientes serán entrevistados y examinados en busca de síntomas y signos que puedan sugerir esta reacción adversa, incluidos dolor torácico, disnea o hipoxia, así como derrame pleural, edema periférico, ascitis, anasarca o edema pulmonar.

Todos los eventos adversos se informarán al investigador principal. Estos incluyen eventos que ocurren durante las primeras 24 horas del procedimiento y en cualquier momento posterior. Todo el equipo del estudio se reunirá para informar los eventos adversos cada dos semanas. Los informes de sobrecarga de líquidos se enviarán al IRB. Los eventos adversos que ocurran durante el ensayo también se revisarán con otro médico de la facultad en la División de Gastroenterología.

7.0 CRITERIOS PARA LA EVALUACIÓN Y DEFINICIONES DE PUNTOS FINALES

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8.0 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS

Estamos realizando un estudio aleatorizado simple ciego de fluidos agresivos versus estándar para prevenir la pancreatitis posterior a la CPRE. Si bien nuestro objetivo a largo plazo es evaluar si el tratamiento profiláctico de los pacientes sometidos a CPRE con hidratación agresiva disminuirá la incidencia de pancreatitis posterior a la CPRE, nuestro objetivo actual es evaluar si el estudio es factible y evaluar qué tan grande será el efecto. Los pacientes asignados a la atención estándar se utilizarán para evaluar esta tasa en nuestra muestra de población.

El resultado primario del desarrollo de pancreatitis dentro de las 8 horas posteriores a la CPRE se probará utilizando el chi-cuadrado exacto de Fisher para comparar la tasa de pancreatitis entre los grupos. Los resultados de esta prueba permitirán estimar el tamaño de la muestra para un ensayo clínico totalmente potenciado. Este mismo método se utilizará para probar el objetivo secundario de cuándo se detectó la pancreatitis por primera vez (2 horas frente a 8 horas), aunque dado el pequeño número de participantes que probablemente desarrollarán pancreatitis (< 15 %), el objetivo principal de esta comparación es Informar sobre el seguimiento y la seguridad para una prueba totalmente potenciada. Para probar el resultado secundario de dolor, se utilizará un ANOVA de medidas repetidas para comparar las calificaciones de dolor entre los grupos a las 2 y 8 horas. Debido a que se trata de un estudio piloto, el objetivo principal es detectar los tamaños del efecto y la relevancia clínica de los resultados. Los bioestadísticos del Grupo de Recursos de Bioestadística y Bioinformática del SC CTSI realizarán los análisis estadísticos.