Randomizowana próba agresywnego nawodnienia płynami w celu zapobiegania zapaleniu trzustki po ERCP

1.0 TŁO I HIPOTEZY

Zapalenie trzustki po endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ERCP) definiuje się jako rozwój bólu w nadbrzuszu promieniującego do pleców, któremu towarzyszy albo wzrost aktywności enzymów trzustkowych (amylazy i lipazy) do ponad trzykrotności górnej granicy normy lub obrazowanie przekrojowe wykazujące stan zapalny gruczołu. Na podstawie długości hospitalizacji dzieli się ją na łagodną (2-3 dni), umiarkowaną (4-10 dni) lub ciężką (>10 dni). Przypadki powikłane krwotokiem, torbielą rzekomą, tworzeniem się ropowicy lub wymagające interwencji przezskórnej lub operacji są również oceniane jako ciężkie.

Zapalenie trzustki po ERCP jest głównym powikłaniem procedur endoskopowych dróg żółciowych i może potencjalnie prowadzić do znacznej zachorowalności. Ogólna częstość występowania zapalenia trzustki wywołanego przez ERCP waha się od 5% w warunkach pozaszpitalnych do 15% w ośrodkach, w których przeprowadza się zaawansowane ERCP obejmujące interwencje w obrębie trzustki.

Proponowane mechanizmy obejmują zapalenie za pośrednictwem proteaz i wolnych rodników, nieprawidłowe ciśnienie zwieracza Oddiego i podwyższoną aktywność zewnątrzwydzielniczą trzustki. Środki zapobiegające zapaleniu trzustki po ERCP mają na celu ograniczenie tych procesów.

Liczne badania badające zastosowanie różnych terapii zapobiegawczych, w tym oktreotydu i inhibitorów proteazy, były w większości rozczarowujące. Przeprowadzono ponad dwadzieścia badań klinicznych oceniających skuteczność somatostatyny i oktreotydu, które hamują zewnątrzwydzielniczą stymulację trzustki. Metaanaliza dziewięciu wysokiej jakości badań somatostatyny wykazała, że ​​ogólnie lek nie zmniejszył zapalenia trzustki po ERCP. Wykazano, że mesylan gaksylanu i ulnistatyna, które hamują proteazy trzustkowe, nie zmniejszają znacząco zapalenia trzustki po ERCP. Liczne badania wykazały również, że kortykosteroidy nie zmniejszają prawdopodobieństwa wystąpienia zapalenia trzustki po ERCP.

Podstawą leczenia ostrego zapalenia trzustki niezależnie od pochodzenia jest intensywne nawodnienie. Uzasadnieniem tego jest fakt, że hipowolemia i hipoperfuzja mikronaczyniowa mają kluczowe znaczenie dla rozwoju martwicy trzustki. Na modelach zwierzęcych wykazano, że w przebiegu zapalenia trzustki zmniejsza się przepływ krwi przez trzustkę. Regiony hipoperfuzji korelują z regionami ciężkiego zapalenia histologicznego.

Badania resuscytacji płynowej u pacjentów ze śródmiąższowym zapaleniem trzustki wykazały, że osoby leczone z niewystarczającą resuscytacją płynową mają zwiększone ryzyko rozwoju martwicy trzustki.

Kilka głośnych badań wykazało, że agresywna wczesna resuscytacja płynowa rzędu 3,4-4,6 litrów w ciągu pierwszych 24 godzin, szczególnie przy użyciu Ringerów z mleczanem, wiąże się ze znacznie zmniejszoną śmiertelnością.

W dobrze przeprowadzonym badaniu retrospektywnym Reddy i wsp. wykazali, że pacjenci z wysokim ryzykiem zapalenia trzustki po ERCP (oraz ci z wczesnymi objawami) leczeni za pomocą protokołu agresywnej resuscytacji płynowej (zdefiniowanej jako D5 ½ NS przy 200 ml/godz. przebieg w porównaniu z tymi, które nie były leczone zgodnie z protokołem.12 Wśród pacjentów wysokiego ryzyka, leczonych zgodnie z protokołem, tylko u 12,5% rozwinęło się umiarkowane lub ciężkie zapalenie trzustki, w porównaniu z 61,6% pacjentów, którzy nie byli leczeni zgodnie z protokołem. Odpowiednie mediany długości hospitalizacji wyniosły 3 dni w porównaniu z 7 dniami.

W proponowanym badaniu nasza interwencja polega na profilaktycznym leczeniu losowej grupy pacjentów poddawanych ECPW standardową terapią zapalenia trzustki po ECPW, płynami, w celu zapobieżenia jego rozwojowi. W ramach zabezpieczenia 2 godziny po zabiegu (kiedy znieczulenie po zabiegu zwykle ustępuje) każdy pacjent, u którego występują objawy zapalenia trzustki, zostaje przeniesiony do grupy leczonej. Głównym potencjalnym skutkiem niepożądanym, który może być związany z terapią, jest kliniczne przeciążenie płynami, objawiające się bólem w klatce piersiowej, dusznością lub niedotlenieniem, a także wysiękiem opłucnowym, obrzękiem obwodowym, wodobrzuszem, anasarcą lub obrzękiem płuc. Ocenimy pacjentów pod kątem tych potencjalnych powikłań i odpowiednio je leczymy.

Celem tego badania pilotażowego jest analiza skuteczności agresywnego nawodnienia w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP. Mamy nadzieję, że wzbudzimy zainteresowanie tym tematem i wyjaśnimy, czy może to doprowadzić do badań na dużą skalę w najbliższej przyszłości.

2.0 CELE I CEL Podstawowym sposobem leczenia zapalenia trzustki niezależnie od etiologii jest agresywna resuscytacja płynowa. Naszym odwiecznym celem jest ustalenie, czy agresywne nawodnienie dożylne podczas i bezpośrednio po ERCP zmniejsza częstość występowania zapalenia trzustki po ERCP. Celem obecnego badania jest określenie, jak duży będzie efekt, aby odpowiednio zasilać większą randomizowaną próbę.

3.0 PROJEKT STUDIUM

Badanie będzie prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem z pojedynczą ślepą próbą, składającym się z 60 pacjentów, którzy zostaną poddani ERCP w Centrum Medycznym LAC+USC ze standardowych wskazań. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni przy użyciu wygenerowanego komputerowo harmonogramu randomizacji, 40 zostanie przydzielonych do leczenia (agresywne nawodnienie dożylne), a 20 zostanie przydzielonych do standardowej opieki. Pozwoli nam to zbadać, czy częstość występowania zapalenia trzustki w ramach zwykłej opieki jest podobna do opublikowanych wskaźników (około 15%), a także pozwoli nam na większą zdolność wykrywania spadków tego wskaźnika, które można przypisać leczeniu w naszej małej próbie pilotażowej. Agresywne nawodnienie dożylne zdefiniowaliśmy jako Ringersa z mleczanami (LR) dożylnie w dawce 3 ml kg-1 godz.-1 w trakcie zabiegu, z bolusem 20 cm3/kg LR dożylnie bezpośrednio po zabiegu i LR IV w dawce 3 ml kg-1 godz.-1 x 8 godz. . Osoby w ramieniu kontrolnym otrzymają standardowe płyny, które określamy jako LR w dawce 1,5 ml kg-1 h-1 i przez 8 godzin później

Gdy pacjenci zaczną otrzymywać płyny, stan objętości będzie monitorowany w celu oceny wszelkich oznak przeciążenia płynami lub niedoborów, które będą wymagały dostosowania tempa resuscytacji płynowej. Nierównowaga stanu objętości będzie monitorowana klinicznie poprzez ocenę tachykardii, niedociśnienia ortostatycznego w oparciu o pomiary ciśnienia krwi, obrzęk płuc i obrzęk obwodowy. W zależności od stanu nawodnienia, zostaną wprowadzone korekty w zakresie tempa resuscytacji płynowej w celu skorygowania podstawowego problemu.

Liczne badania próbowały znaleźć najlepszy dostępny test do oceny zapalenia trzustki po ERCP, ponieważ poleganie wyłącznie na obrazie klinicznym jest niewiarygodne. Poziomy amylazy okazały się wiarygodnym wskaźnikiem zapalenia trzustki po ERCP, ponieważ poziom lipazy zwykle wzrasta później w zapaleniu trzustki, w wyniku czego może nie być tak użyteczny we wczesnym przewidywaniu zapalenia trzustki po ERCP.13 W naszym badaniu pacjenci będą oceniani 2 godziny i 8 godzin po zabiegu pod kątem bólu w nadbrzuszu i wysyłana będzie amylaza. Ból w nadbrzuszu będzie oceniany za pomocą skali Likerta, w której 10 oznacza najsilniejszy ból, 0 oznacza brak bólu, a wartość większa niż 3 oznacza ból umiarkowany lub większy. Punkt odcięcia większy niż 3 jest stosowany w celu wykluczenia pacjentów z łagodnym przejściowym dyskomfortem spowodowanym zatrzymaniem powietrza po endoskopii.

Podstawowa miara wyniku dla zapalenia trzustki po ERCP będzie oparta na tym, czy pacjenci odczuwają znaczny ból w nadbrzuszu i amylazę ponad trzykrotnie przekraczającą górną granicę normy. Osoby z grupy kontrolnej, u których rozwinie się zapalenie trzustki, otrzymają dożylny bolus 20 cm3/kg LR i będą leczone LR w dawce 3 cm3/kg/godz. Pacjenci, u których rozwinie się zapalenie trzustki, będą na czczo, aw przeciwnym razie pacjenci będą zaczynać od karmy, a następnie ich dieta będzie zaawansowana zgodnie z tolerancją.

Pacjenci, u których rozwinie się zapalenie trzustki, będą obserwowani dwa razy dziennie aż do wypisu w celu określenia, czy epizody były łagodne (2-3 dni hospitalizacji), umiarkowane (4-10 dni hospitalizacji) czy ciężkie (>10 dni hospitalizacji lub powikłania, w tym krwotoczne zapalenie trzustki) torbiel rzekoma, ropowica lub wymagająca zabiegu przezskórnego lub chirurgicznego).

4.0 WYBÓR I WYCOFANIE TEMATÓW

PATRZ SEKCJA KWALIFIKOWALNOŚĆ

5.0 ADMINISTRACJA LUB INTERWENCJA AGENTA BADAJĄCEGO ORAZ PLAN ZARZĄDZANIA TOKSYCZNOŚCIĄ

1. Mężczyźni i kobiety zostaną podzieleni według płci i następującego algorytmu randomizacji i leczenia przeprowadzonego podczas i po procedurze ERCP.
2. Zabiegi są takie, jak pokazano

Randomizacja Płyny Sposób wprowadzania Częstość w trakcie zabiegu Częstość po zabiegu Bolus Częstość po zabiegu Czas leczenia po zabiegu (godziny) Agresywne nawodnienie Ringer z mleczanami (LR) Dożylnie (IV) 3 cm3/kg 20 cm3/kg 3 cm3/kg 8 Nawodnienie standardowe LR IV 1,5 cm3/ kg Brak 1,5 cm3/kg 8

.

6.0 OCENA SKUTECZNOŚCI I BEZPIECZEŃSTWA

Głównym niepożądanym skutkiem, który może być związany z terapią, jest kliniczne przeciążenie płynami. Pacjenci zostaną przesłuchani i zbadani pod kątem objawów przedmiotowych i przedmiotowych, które mogą sugerować tę reakcję niepożądaną, w tym bólu w klatce piersiowej, duszności lub niedotlenienia, jak również wysięku opłucnowego, obrzęku obwodowego, wodobrzusza, anasarca lub obrzęku płuc.

Wszystkie zdarzenia niepożądane będą zgłaszane głównemu badaczowi. Obejmują one zdarzenia, które wystąpiły w ciągu pierwszych 24 godzin zabiegu oraz w dowolnym momencie po nim. Cały zespół badawczy będzie spotykał się co dwa tygodnie, aby zgłaszać zdarzenia niepożądane. Raporty o przeciążeniu płynami będą przekazywane do IRB. Zdarzenia niepożądane, które wystąpią podczas badania, zostaną również omówione z innym lekarzem wydziałowym Oddziału Gastroenterologii.

7.0 KRYTERIA OCENY I DEFINICJE PUNKTÓW KOŃCOWYCH

ZOBACZ SEKCJĘ PUNKTÓW KOŃCOWYCH

8.0 UWAGI STATYSTYCZNE

Przeprowadzamy pojedyncze, ślepe, randomizowane badanie dotyczące agresywnych i standardowych płynów w celu zapobiegania zapaleniu trzustki po ERCP. Podczas gdy naszym długoterminowym celem jest ocena, czy profilaktyczne leczenie pacjentów poddawanych ERCP agresywnym nawodnieniem zmniejszy częstość występowania zapalenia trzustki po ERCP, naszym obecnym celem jest ocena, czy badanie jest wykonalne i jak duży będzie efekt. Pacjenci przydzieleni do standardowej opieki zostaną wykorzystani do przetestowania tego wskaźnika w naszej próbnej populacji.

Główny wynik rozwoju zapalenia trzustki w ciągu 8 godzin od ERCP zostanie przetestowany przy użyciu dokładnego chi-kwadrat Fishera w celu porównania częstości zapalenia trzustki między grupami. Wyniki tego testu pozwolą na oszacowanie liczebności próby do pełnego badania klinicznego. Ta sama metoda zostanie wykorzystana do sprawdzenia drugorzędnego celu, kiedy zapalenie trzustki zostało po raz pierwszy wykryte (2 godziny vs 8 godzin), chociaż biorąc pod uwagę niewielką liczbę uczestników, u których prawdopodobnie rozwinie się zapalenie trzustki (< 15%), głównym celem tego porównania jest poinformuj o monitorowaniu i bezpieczeństwie dla pełnej wersji próbnej. Aby przetestować drugorzędny wynik bólu, zostanie wykorzystana ANOVA z powtarzanymi pomiarami w celu porównania ocen bólu między grupami po 2 i 8 godzinach. Ponieważ jest to badanie pilotażowe, głównym celem jest wykrycie wielkości efektu i znaczenia klinicznego wyników. Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przez biostatystyków z Biostatistical and Bioinformatics Resource Group w SC CTSI.