Randomizovaná zkouška agresivní hydratace tekutin k prevenci pankreatitidy po ERCP

1.0 POZADÍ A HYPOTÉZY

Pankreatitida po endoskopické retrográdní cholangiopankreatografii (ERCP) je definována jako rozvoj epigastrické bolesti vyzařující do zad doprovázené buď zvýšením pankreatických enzymů (amylázy a lipázy) na více než trojnásobek horní hranice normálního stavu, nebo zobrazením průřezu vykazujícím zánět žlázy. Podle délky hospitalizace se dělí na mírnou (2-3 dny), střední (4-10 dní) nebo těžkou (>10 dní). Případy komplikované krvácením, pseudocystou, tvorbou hlenu nebo vyžadující perkutánní intervenci či operaci jsou rovněž hodnoceny jako závažné.

Pankreatitida po ERCP je hlavní komplikací biliárních endoskopických výkonů a mohla by potenciálně vést ke značné morbiditě. Celková incidence ERCP pankreatitidy se pohybuje od 5 % v komunitě do 15 % v centrech, kde se provádějí pokročilé ERCP včetně pankreatických intervencí.

Navrhované mechanismy zahrnují zánět zprostředkovaný proteázou a volnými radikály, abnormální svěrač oddiho tlaku a zvýšenou exokrinní aktivitu pankreatu. Opatření k prevenci pankreatitidy po ERCP mají za cíl tyto procesy omezit.

Četné studie studující použití různých preventivních terapií včetně oktreotidu a inhibitorů proteázy byly z větší části zklamáním. Bylo provedeno více než dvacet klinických studií zkoumajících účinnost somatostatinu a oktreotidu, které inhibují pankreatickou exokrinní stimulaci. Metaanalýza devíti vysoce kvalitních studií somatostatinu ukázala, že celkově tato medikace nesnížila post ERCP pankreatitidu. Gabexylát mesylát a ulnistatin, které inhibují pankreatické proteázy, také neprokázaly signifikantní snížení pankreatitidy po ERCP. Četné studie také ukázaly, že kortikosteroidy nesnižují pravděpodobnost post-ERCP pankreatitidy.

Základem léčby akutní pankreatitidy nezávisle na původu je agresivní hydratace. Důvodem je, že hypovolemie a mikrovaskulární hypoperfuze jsou kritické pro rozvoj pankreatické nekrózy. Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že při pankreatitidě klesá průtok krve pankreatem. Oblasti hypoperfuze korelují s oblastmi těžkého histologického zánětu.

Studie tekutinové resuscitace u pacientů s intersticiální pankreatitidou prokázaly, že u pacientů léčených nedostatečnou tekutinovou resuscitací je zvýšené riziko rozvoje pankreatické nekrózy.

Několik vysoce profilových studií prokázalo, že agresivní časná tekutinová resuscitace řádově 3,4–4,6 litrů během prvních 24 hodin, zejména použití laktátových kroužků je spojeno s významně sníženou úmrtností.

V dobře provedené retrospektivní studii Reddy et al prokázali, že u pacientů s vysokým rizikem post-ERCP pankreatitidy (a u pacientů s časnými příznaky), kteří byli léčeni agresivním protokolem tekutinové resuscitace (definovaným jako D5 ½ NS při 200 cc/h IV), došlo k výraznému zlepšení klinického stavu. průběh oproti těm, kteří nebyli řízeni podle protokolu.12 Mezi těmito vysoce rizikovými pacienty, kteří byli léčeni podle protokolu, se pouze u 12,5 % rozvinula středně těžká nebo těžká pankreatitida, ve srovnání s 61,6 %, kteří nebyli léčeni podle protokolu. Příslušné střední délky hospitalizace byly 3 dny ve srovnání se 7 dny.

V navrhované studii je naší intervencí profylakticky léčit náhodnou skupinu pacientů podstupujících ERCP standardní terapií post-ERCP pankreatitidy, tekutinami, ve snaze zabránit jejímu rozvoji. Jako pojistka 2 hodiny po zákroku (když anestezie z procedury obvykle odezněla) je každý pacient, který má známky pankreatitidy, převeden do léčebného ramene. Hlavním potenciálním nepříznivým výsledkem, který by mohl být spojen s terapií, je klinické přetížení tekutin, které se projevuje jako bolest na hrudi, dušnost nebo hypoxie, stejně jako pleurální výpotek, periferní edém, ascites, anasarka nebo plicní edém. Posoudíme pacienty z hlediska těchto potenciálních komplikací a podle toho je budeme léčit.

Cílem této pilotní studie je analyzovat účinnost agresivní hydratace v prevenci pankreatitidy po ERCP. Naším cílem je podnítit zájem o toto téma a objasnit, zda by to mohlo vést k rozsáhlé studii v blízké budoucnosti.

2.0 CÍLE A ÚČEL Primární léčbou pankreatitidy bez ohledu na etiologii je agresivní tekutinová resuscitace. Naším dlouhodobým cílem je zjistit, zda agresivní intravenózní hydratace během a bezprostředně po ERCP snižuje výskyt post-ERCP pankreatitidy. Cílem současné studie je určit, jak velký bude účinek, aby vhodně podpořil větší randomizovanou studii.

3.0 NÁVRH STUDIE

Studie bude prospektivní jednoduchá slepá randomizovaná kontrolovaná studie sestávající z 60 pacientů, kteří podstoupí ERCP v LAC+USC Medical Center pro standardní indikace. Pacienti budou náhodně rozděleni pomocí počítačově generovaného randomizačního schématu, 40 bude přiděleno léčbě (agresivní intravenózní hydratace) a 20 bude přiděleno standardní péči. To nám umožní prozkoumat, zda je míra pankreatitidy při běžné péči podobná publikovaným hodnotám (asi 15 %), a také nám umožní větší schopnost detekovat poklesy v této míře, které lze připsat léčbě v našem malém pilotním vzorku. Agresivní intravenózní hydrataci jsme definovali jako laktátové ringers (LR) IV při 3 ml kg-1 h-1 během procedury, s 20 cc/kg LR IV bolus bezprostředně poté a LR IV při 3 ml kg-1 h-1 x 8 hodin . Ti v kontrolním rameni dostanou standardní tekutiny, které definujeme jako LR při 1,5 ml kg-1 h-1 a po dobu 8 hodin poté

Jakmile pacienti začnou přijímat tekutiny, bude monitorován stav objemu, aby se vyhodnotily jakékoli známky přetížení tekutinami nebo deficitů, které budou vyžadovat úpravu rychlosti resuscitace tekutinami. Nerovnováha v objemovém stavu bude sledována klinicky hodnocením tachykardie, ortostatické hypotenze na základě měření krevního tlaku, plicního a periferního edému. Na základě stavu hydratace budou provedeny odpovídající úpravy rychlosti resuscitace tekutin, aby se napravil základní problém.

Četné studie se pokoušely prozkoumat nejlepší dostupný test pro hodnocení post-ERCP pankreatitidy, protože spoléhat se pouze na klinický obraz je nespolehlivé. Hladiny amylázy se ukázaly jako spolehlivý indikátor pankreatitidy po ERCP, protože lipáza obvykle stoupá později u pankreatitidy a v důsledku toho nemusí být tak užitečná při časné predikci pankreatitidy po ERCP.13 V naší studii budou pacienti vyšetřeni 2 hodiny a 8 hodin po výkonu na bolest v epigastriu a bude jim zaslána amyláza. Epigastrická bolest bude hodnocena pomocí Likertovy škály, ve které 10 je nejsilnější bolest, 0 je žádná bolest a hodnota větší než 3 znamená střední nebo větší bolest. Hranice větší než 3 se používá ve snaze nezahrnout pacienty s mírným přechodným diskomfortem v důsledku zadrženého vzduchu po endoskopii.

Primární výsledné měřítko pro post ERCP pankreatitidu bude založeno na tom, zda mají pacienti významnou epigastrickou bolest a amylázu vyšší než trojnásobek horní hranice normálu. Těm v kontrolní skupině, u kterých se rozvine pankreatitida, bude podán bolus 20 cc/kg LR IV a budou léčeni LR v dávce 3 cc/kg/hod. Pacienti, u kterých se rozvine pankreatitida, budou nalačno a v opačném případě budou pacienti zahajováni s číry a následně bude jejich dieta rozšířena podle snášenlivosti.

Pacienti, u kterých se rozvine pankreatitida, budou sledováni dvakrát denně až do propuštění, aby se určilo, zda byly epizody mírné (2–3 dny hospitalizace), středně těžké (4–10 dní hospitalizace) nebo závažné (> 10 dní hospitalizace nebo komplikace včetně hemoragické pankreatitidy pseudocysta, flegmóna nebo vyžadující perkutánní nebo chirurgický zákrok).

4.0 VÝBĚR A ODVOLÁNÍ PŘEDMĚTŮ

VIZ ODDÍL ZPŮSOBILOSTI

5.0 SPRÁVA NEBO INTERVENCE A PLÁN ŘÍZENÍ TOXICITY STUDY AGENT

1. Muži a ženy budou stratifikováni podle pohlaví a během a po proceduře ERCP budou provedeny následující randomizační a léčebné algoritmy.
2. Léčba je uvedena

Randomizace Tekutiny Způsob úvodu Rychlost v průběhu procedury Postoperační Bolus Rychlost po zákroku Doba ošetření po zákroku (hodiny) Agresivní Hydratace Laktátový Ringer (LR) Intravenózní (IV) 3cc/kg 20cc/kg 3cc/kg 8 Standardní hydratace LR IV 1,5cc/ kg Žádný 1,5 ccm/kg 8

.

6.0 POSOUZENÍ ÚČINNOSTI A BEZPEČNOSTI

Hlavním nepříznivým výsledkem, který by mohl být spojen s terapií, je klinické přetížení tekutinami. Pacienti budou dotazováni a vyšetřeni na symptomy a známky, které mohou naznačovat tuto nežádoucí reakci, včetně bolesti na hrudi, dušnosti nebo hypoxie, stejně jako pleurální výpotek, periferní edém, ascites, anasarka nebo plicní edém.

Všechny nežádoucí příhody budou hlášeny hlavnímu zkoušejícímu. Patří mezi ně události, které nastanou během prvních 24 hodin procedury a kdykoli poté. Celý studijní tým se bude scházet k hlášení nežádoucích příhod jednou za dva týdny. Zprávy o přetížení tekutinami budou předloženy IRB. Nežádoucí příhody, které se vyskytnou během studie, budou také přezkoumány s jiným fakultním lékařem v Gastroenterologické divizi.

7.0 KRITÉRIA PRO HODNOCENÍ A DEFINICE KONCOVÝCH BODŮ

VIZ SEKCI KONCOVÉ BODY

8.0 STATISTICKÉ ÚVAHY

Provádíme jedinou slepou randomizovanou studii agresivních versus standardních tekutin, abychom zabránili post ERCP pankreatitidě. Zatímco naším dlouhodobým cílem je posoudit, zda profylaktická léčba pacientů podstupujících ERCP s agresivní hydratací sníží výskyt post-ERCP pankreatitidy, naším současným cílem je posoudit, zda je studie proveditelná, a posoudit, jak velký bude účinek. Pacienti přidělení do standardní péče budou použity k testování této míry v naší vzorové populaci.

Primární výsledek rozvoje pankreatitidy do 8 hodin po ERCP bude testován pomocí Fisherovy přesné chí-kvadrát pro srovnání četnosti pankreatitidy mezi skupinami. Výsledky tohoto testu umožní odhadnout velikost vzorku pro plně výkonnou klinickou studii. Stejná metoda bude použita k testování sekundárního cíle, kdy byla pankreatitida poprvé detekována (2 hodiny vs 8 hodin), ačkoli vzhledem k malému počtu účastníků, u kterých se pravděpodobně rozvine pankreatitida (< 15 %), je primárním cílem tohoto srovnání informovat o monitorování a bezpečnosti pro plně funkční zkušební verzi. K testování sekundárního výsledku bolesti se použije opakovaná měření ANOVA k porovnání hodnocení bolesti mezi skupinami po 2 a 8 hodinách. Vzhledem k tomu, že se jedná o pilotní studii, je primárním cílem zjistit velikosti účinků a klinickou relevanci výsledků. Statistické analýzy budou provádět biostatistici v Biostatistical and Bioinformatics Resource Group v rámci SC CTSI.