短暂性脑缺血发作和轻微中风后的达比加群治疗 (DATAS)

背景：传统上，短暂性脑缺血发作 (TIA) 被定义为持续不到 24 小时的局灶性神经功能缺损，但最近提出了基于组织损伤的替代定义。 1 该临床定义基于以下假设：TIA 与脑缺血的完全消退有关，脑缺血发生的速度足够快，仅引起短暂的症状，不会造成永久性脑损伤，即中风。 阿尔伯塔大学最近完成的一项 MRI 研究表明，TIA 和小中风实际上代表了继发于脑缺血的一系列症状。 2 还有大量证据表明，TIA 或轻微中风后不久的时期是中风复发风险升高的时期之一； 3 个月时高达 17%。3， 4 我们之前曾报道过，新梗死的 MRI 标志物实际上在 18% 的患者的指数事件发生后 7 天内出现。 2 因此，TIA 和小中风可以被视为即将发生大中风的哨兵警告，这为治疗干预提供了一个潜在的窗口。 鉴于患有 TIA/小中风的患者数量众多，识别和定位那些早期复发风险最高的患者非常重要。

轻度中风/TIA 的治疗：预防早期复发的一种合乎逻辑的方法是在 TIA/轻度中风后进行积极的超急性抗血栓治疗，这是目前急性冠状动脉综合征管理的护理标准。 这种治疗策略旨在预防血栓栓塞复发和现有血栓的传播。 在急性冠脉综合征患者中，抗血栓治疗包括抗凝剂（低分子肝素）和联合抗血小板药物（ASA+高剂量氯吡格雷，或最近的普拉格雷/替格瑞洛）。 在缺血性卒中患者中，传统抗凝剂（尤其是肝素）的益处一直被颅内出血并发症发生率增加所抵消。5 有时在 TIA/小卒中后根据经验使用联合抗血小板治疗，尽管这可能也不是理想的方法。 之前一项针对 392 名患者的试验表明，当患者接受 ASA 和氯吡格雷联合治疗 90 天时，到第 90 天时复发事件有减少的趋势（绝对风险降低 = 3.3% [95% CI -1.9, 9.4]），但是这也因过多的出血事件而变得复杂。

直接凝血酶抑制剂达比加群是一种非常有效的抗血栓剂，已被证明在预防心源性缺血性卒中方面优于华法林。 达比加群的独特之处在于，与在脑血管疾病中研究的其他抗血栓药物不同，它似乎与颅内出血并发症（包括脑内和硬膜下出血）的风险低得多有关。 7 因此，这似乎是治疗急性脑血管综合征患者的理想药物。

MRI 作为 TIA/小中风的替代结果标志：我们之前的系列 MRI 研究表明，在 TIA 和小中风人群中，新的 DWI 病灶在 30 天时的发生率为 22%，更重要的是，这些病灶中的 92% 发生在最初症状出现后的前 7 天。2 出现新病灶的大多数 (90%) 患者有基线 DWI 病灶，并且灌注图像上都有明显的低灌注区域。 因此，中风“复发”实际上似乎代表了急性脑血管综合征自然病程的结束。 确定了这一高危患者群体后，我们现在的目标是降低新病变的发展速度。 DWI 病变负荷已被证明可以高度预测缺血性中风后的神经和功能恢复，使其成为较小的 IIa 期研究中理想的替代结果标志物。

研究人员设计了一项两阶段研究，旨在证明 TIA/轻微缺血性卒中后急性达比加群治疗的安全性（I 期）和有效性（II 期）。 第一阶段如下所述。 第二阶段的最终设计将取决于第一阶段的结果。

研究目的和设计第一阶段：第一阶段的主要目的是证明在 TIA/小中风后早期使用达比加群的安全性。 第一阶段是开放标签的单臂研究。 可以在症状发作后 24 小时内接受治疗的 TIA/小中风患者（美国国立卫生研究院中风量表 (NIHSS) 评分 >/=3）符合条件。 所有患者将接受达比加群治疗 30 天。 达比加群的剂量将由年龄和肾功能决定（>80 岁和/或 GFR 30-50 ml/min 的患者将接受 110 mg bid，所有其他患者将接受 150 mg BID）。主要终点是有症状的出血性转化。 患有 TIA/轻微中风的患者 (n=50)，定义为美国国立卫生研究院中风量表评分为 </=3，将接受 MRI，包括弥散加权成像 (DWI) 以及梯度回波 ( GRE) 序列，将用于评估出血性转化。 患者将在第 7 天和第 30 天进行重复 MRI 检查，以评估出血转化和新病变的发展。 I 期的主要终点是有症状的出血性转化，定义为第 7 天 MRI 扫描（GRE 序列）出现实质血肿，并伴有临床恶化（美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分增加 >/=4 分） ).

样本量：第一阶段是开放标签、单臂研究。 主要终点是有症状的出血性转化。 共有 50 名患者将接受达比加群治疗。 将采用基于在这种规模的组中经历出血性转化的患者的预期数量的先验停止规则。