Léčba dabigatranem po přechodném ischemickém ataku a lehké mrtvici (DATAS)

Pozadí: Tranzitorní ischemická ataka (TIA) byla tradičně definována jako fokální neurologický deficit trvající méně než 24 hodin, ale v poslední době byly navrženy alternativní definice založené na poškození tkáně.1 Tato klinická definice byla založena na předpokladu, že TIA jsou spojeny s úplným vymizením mozkové ischémie, ke které dochází dostatečně rychle, aby způsobila pouze přechodné symptomy a žádné trvalé poškození mozku, tj. mrtvici. Nedávno dokončená výzkumná studie MRI na University of Alberta ukazuje, že TIA a menší cévní mozková příhoda ve skutečnosti představují kontinuum symptomů sekundárních k ischemii mozku.2 Existují také podstatné důkazy, že období krátce po TIA nebo menší cévní mozkové příhodě je obdobím zvýšeného rizika recidivy cévní mozkové příhody; až 17 % za 3 měsíce.3, 4 Již dříve jsme uvedli, že MRI markery nového infarktu jsou skutečně přítomny do 7 dnů od indexové události u 18 % pacientů.2 TIA a menší cévní mozková příhoda lze proto považovat za varovné upozornění na blížící se závažnou cévní mozkovou příhodu, které nabízí potenciální okno pro terapeutickou intervenci. Vzhledem k velkému počtu pacientů, kteří trpí TIA/lehkou cévní mozkovou příhodou, je důležité identifikovat a zaměřit se na pacienty s nejvyšším rizikem časné recidivy.

Léčba drobného iktu/TIA: Logickým přístupem k prevenci časné recidivy je agresivní hyperakutní antitrombotická léčba po TIA/lehké cévní mozkové příhodě, jak je nyní standardem péče v léčbě akutního koronárního syndromu. Tato léčebná strategie je zaměřena na prevenci jak recidivujícího tromboembolismu, tak propagace stávajících trombů. U pacientů s akutním koronárním syndromem se antitrombotická léčba skládá jak z antikoagulancií (nízkomolekulární heparin), tak z kombinovaných protidestičkových látek (ASA+vysoká dávka klopidogrelu nebo nověji prasugrel/tikagrelor). U pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou byly přínosy tradičních antikoagulancií, zejména heparinu, konzistentně kompenzovány zvýšeným výskytem intrakraniálních hemoragických komplikací.5 Kombinovaná protidestičková léčba se někdy empiricky používá po TIA/menší cévní mozkové příhodě, i když ani to nemusí být ideální přístup. Předchozí studie u 392 pacientů prokázala trend ke snížení rekurentních příhod do 90. dne, kdy byli pacienti léčeni kombinací ASA a klopidogrelem po dobu 90 dnů (snížení absolutního rizika = 3,3 % [95% CI -1,9, 9,4]), ale to bylo také komplikováno nadměrnými hemoragickými příhodami.

Přímý inhibitor trombinu dabigatran je velmi účinným antitrombotikem, u kterého bylo prokázáno, že je lepší než warfarin v prevenci kardioembolické ischemické cévní mozkové příhody. Dabigatran je jedinečný v tom, že na rozdíl od jiných antitrombotik studovaných u cerebrovaskulárních onemocnění se zdá, že je spojen s mnohem nižším rizikem intrakraniálních hemoragických komplikací, včetně intracerebrálních a subdurálních krvácení.7 To se proto jeví jako ideální lék pro léčbu pacientů s akutním cerebrovaskulárním syndromem.

MRI jako zástupný ukazatel výsledku u TIA/menší mrtvice: Naše předchozí sériová studie MRI ukazuje, že míra rozvoje nových lézí DWI v populaci TIA a malých cévních mozkových příhod je 22 % po 30 dnech a co je důležitější, 92 % těchto lézí se vyvinulo během prvních 7 dní po prvních příznacích.2 Většina (90 %) pacientů, u kterých se vyvinuly nové léze, měla základní léze DWI a všichni měli oblasti hypoperfuze evidentní na snímcích perfuze. Zdá se tedy, že „recidiva“ cévní mozkové příhody ve skutečnosti představuje dokončení přirozené historie akutního cerebrovaskulárního syndromu. Po identifikaci této vysoce rizikové skupiny pacientů se nyní snažíme snížit rychlost rozvoje nových lézí. Ukázalo se, že zatížení lézí DWI je vysoce prediktivní pro neurologické a funkční zotavení po ischemické cévní mozkové příhodě, což z něj činí ideální náhradní ukazatel výsledku v menších studiích fáze IIa.

Výzkumníci navrhli dvoufázovou studii zaměřenou na prokázání bezpečnosti (fáze I) a účinnosti (fáze II) akutní léčby dabigatranem po TIA/menší ischemické cévní mozkové příhodě. Fáze I je popsána níže. Konečný návrh fáze II bude záviset na výsledcích fáze I.

Cíl a návrh studie Fáze I: Primárním cílem fáze I je prokázat bezpečnost časného užívání dabigatranu po TIA/lehké cévní mozkové příhodě. Fáze I je otevřená studie s jedním ramenem. Způsobilí budou pacienti s TIA/lehkou cévní mozkovou příhodou (skóre škály národních institutů zdravotních cévních mozkových příhod (NIHSS) >/=3), kteří mohou být léčeni do 24 hodin od nástupu příznaků. Všichni pacienti budou léčeni dabigatranem po dobu 30 dnů. Dávka dabigatranu bude určena podle věku a renálních funkcí (pacienti >80 let a/nebo s GFR 30-50 ml/min dostanou 110 mg dvakrát denně a všichni ostatní pacienti dostanou 150 mg dvakrát denně). Primárním cílovým parametrem je symptomatická hemoragická transformace. Pacienti (n=50) s TIA/menší cévní mozkovou příhodou, definovanou jako mající skóre škály mrtvice National Institutes of Health Stroke Score </=3, podstoupí MRI, včetně difúzně váženého zobrazení (DWI), stejně jako echo s gradientem ( GRE), které budou použity k posouzení hemoragické transformace. Pacienti budou mít opakované vyšetření magnetickou rezonancí za 7 a 30 dní k posouzení hemoragické transformace a rozvoje nových lézí. Primárním koncovým bodem fáze I je symptomatická hemoragická transformace, definovaná jako parenchymální hematom na MRI skenu 7. dne (sekvence GRE), spojená s klinickým zhoršením (>/=4 body zvýšení skóre NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) ).

Velikost vzorku: Fáze I je otevřená studie s jedním ramenem. Primárním cílem je symptomatická hemoragická transformace. Dabigatranem bude léčeno celkem 50 pacientů. Budou použita a priori pravidla pro zastavení, založená na očekávaném počtu pacientů, u kterých došlo ke hemoragické transformaci ve skupině této velikosti.