Tratamento com dabigatrana após ataque isquêmico transitório e acidente vascular cerebral menor (DATAS)

Contexto: Um ataque isquêmico transitório (AIT) tem sido tradicionalmente definido como um déficit neurológico focal com duração inferior a 24 horas, mas definições alternativas baseadas em lesão tecidual foram propostas mais recentemente.1 Esta definição clínica foi baseada na suposição de que os AITs estão associados à resolução completa da isquemia cerebral ocorrendo com rapidez suficiente para causar apenas sintomas transitórios e nenhuma lesão cerebral permanente, ou seja, acidente vascular cerebral. Um estudo de pesquisa de ressonância magnética recentemente concluído na Universidade de Alberta indica que o AIT e o AVC menor representam, na verdade, um continuum de sintomas secundários à isquemia cerebral.2 Há também evidências substanciais de que o período logo após um AIT ou AVC menor é de risco elevado de AVC recorrente; até 17% em 3 meses.3, 4 Relatamos anteriormente que os marcadores de MRI de novo infarto estão realmente presentes dentro de 7 dias após o evento índice em 18% dos pacientes.2 O AIT e o AVC menor podem, portanto, ser vistos como um alerta sentinela para um AVC grave iminente, o que oferece uma janela potencial para intervenção terapêutica. Dado o grande número de pacientes que sofrem AIT/AVC leve, é importante identificar e direcionar os pacientes com maior risco de recorrência precoce.

Tratamento de AVC menor/AIT: Uma abordagem lógica para prevenir a recorrência precoce é a terapia antitrombótica hiperaguda agressiva após AIT/AVC menor, como é agora o padrão de tratamento no manejo da síndrome coronariana aguda. Essa estratégia de tratamento visa prevenir tanto o tromboembolismo recorrente quanto a propagação de trombos existentes. Em pacientes com síndrome coronariana aguda, a terapia antitrombótica consiste em anticoagulantes (heparina de baixo peso molecular) e agentes antiplaquetários combinados (AAS+clopidogrel em alta dose ou, mais recentemente, prasugrel/ticagrelor). Em pacientes com AVC isquêmico, os benefícios dos anticoagulantes tradicionais, particularmente a heparina, têm sido consistentemente compensados ​​por uma maior incidência de complicações hemorrágicas intracranianas.5 A terapia antiplaquetária combinada às vezes é usada empiricamente após AIT/AVC leve, embora essa também não seja uma abordagem ideal. Um estudo anterior em 392 pacientes demonstrou uma tendência à redução de eventos recorrentes no dia 90, quando os pacientes foram tratados com uma combinação de AAS e clopidogrel por 90 dias (Redução Absoluta do Risco = 3,3% [IC 95% -1,9, 9,4]), mas isso também foi complicado pelo excesso de eventos hemorrágicos.

O inibidor direto da trombina dabigatrana é um agente antitrombótico muito eficaz que demonstrou ser superior à varfarina na prevenção do AVC isquêmico cardioembólico. A dabigatrana é única porque, ao contrário de outras drogas antitrombóticas estudadas na doença cerebrovascular, parece estar associada a um risco muito menor de complicações hemorrágicas intracranianas, incluindo hemorragias intracerebrais e subdurais.7 Portanto, parece ser uma droga ideal para o tratamento de pacientes com síndrome cerebrovascular aguda.

RM como um marcador de resultado substituto em AIT/AVC menor: Nosso estudo anterior de RM em série indica que a taxa de desenvolvimento de novas lesões DWI em uma população de AIT e AVC menor é de 22% em 30 dias e, mais importante, 92% dessas lesões se desenvolveram dentro do primeiros 7 dias após os sintomas iniciais.2 A maioria (90%) dos pacientes que desenvolveram novas lesões apresentava lesões DWI basais e todos apresentavam áreas de hipoperfusão evidentes nas imagens de perfusão. Assim, a "recorrência" do AVC, de fato, parece representar a conclusão da história natural de uma síndrome cerebrovascular aguda. Tendo identificado esse grupo de pacientes de alto risco, agora pretendemos reduzir a taxa de desenvolvimento de novas lesões. A carga de lesão DWI demonstrou ser altamente preditiva de recuperação neurológica e funcional após AVC isquêmico, tornando-o um marcador de resultado substituto ideal em estudos menores de fase IIa.

Os investigadores conceberam um estudo de duas fases com o objetivo de demonstrar a segurança (fase I) e eficácia (fase II) do tratamento agudo com dabigatrana após AIT/AVC isquêmico menor. A Fase I é descrita a seguir. O projeto final da Fase II dependerá dos resultados da Fase I.

Objetivo e projeto do estudo Fase I: O objetivo principal da fase I é demonstrar a segurança do uso precoce de dabigatrana após AIT/AVC leve. A Fase I é um estudo aberto, de braço único. Os pacientes com AIT/AVC leve (pontuação da Escala de AVC dos Institutos Nacionais de Saúde (NIHSS) >/=3) que podem ser tratados dentro de 24 horas após o início dos sintomas serão elegíveis. Todos os pacientes serão tratados com dabigatrana por 30 dias. A dose de dabigatrana será determinada pela idade e função renal (pacientes >80 anos de idade e/ou com TFG 30-50 ml/min receberão 110 mg bid, e todos os outros pacientes receberão 150 mg BID). O objetivo primário é transformação hemorrágica sintomática. Pacientes (n = 50) com AIT/AVC leve, definidos como tendo uma pontuação na Escala de AVC do National Institutes of Health de </=3, serão submetidos a uma ressonância magnética, incluindo imagem ponderada por difusão (DWI), bem como eco de gradiente ( GRE), que serão usadas para avaliar a transformação hemorrágica. Os pacientes terão um exame de ressonância magnética repetido em 7 e 30 dias para avaliar a transformação hemorrágica e o desenvolvimento de novas lesões. O desfecho primário da fase I é a transformação hemorrágica sintomática, definida como um hematoma parenquimatoso no dia 7 da ressonância magnética (sequência GRE), associada a piora clínica (>/= aumento de 4 pontos na pontuação da National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ).

Tamanho da amostra: A Fase I é um estudo aberto, de braço único. O desfecho primário é a transformação hemorrágica sintomática. Um total de 50 pacientes serão tratados com dabigatran. Serão empregadas regras de parada a priori, baseadas no número esperado de pacientes com transformação hemorrágica em um grupo desse tamanho.