Tratamiento con dabigatrán después de un ataque isquémico transitorio y un accidente cerebrovascular menor (DATAS)

Antecedentes: Tradicionalmente, un ataque isquémico transitorio (AIT) se ha definido como un déficit neurológico focal que dura menos de 24 horas, pero más recientemente se han propuesto definiciones alternativas basadas en la lesión tisular.1 Esta definición clínica se ha basado en la suposición de que los AIT están asociados con la resolución completa de la isquemia cerebral que ocurre lo suficientemente rápido como para causar solo síntomas transitorios y ninguna lesión cerebral permanente, es decir, accidente cerebrovascular. Un estudio de investigación de MRI recientemente completado en la Universidad de Alberta indica que el AIT y el accidente cerebrovascular menor en realidad representan un continuo de síntomas secundarios a la isquemia cerebral.2 También hay pruebas sustanciales de que el período inmediatamente posterior a un AIT o un accidente cerebrovascular menor es de riesgo elevado de accidente cerebrovascular recurrente; tan alto como 17% a los 3 meses.3, 4 Anteriormente informamos que los marcadores de IRM de un nuevo infarto en realidad están presentes dentro de los 7 días posteriores al evento índice en el 18 % de los pacientes.2 Por lo tanto, el TIA y el accidente cerebrovascular menor pueden verse como una advertencia centinela de un accidente cerebrovascular mayor inminente, lo que ofrece una ventana potencial para la intervención terapéutica. Dada la gran cantidad de pacientes que sufren un AIT/accidente cerebrovascular menor, es importante identificar y enfocarse en aquellos pacientes con mayor riesgo de recurrencia temprana.

Tratamiento del accidente cerebrovascular menor/AIT: un enfoque lógico para prevenir la recurrencia temprana es la terapia antitrombótica hiperaguda agresiva después del AIT/accidente cerebrovascular menor, ya que ahora es el estándar de atención en el manejo del síndrome coronario agudo. Esta estrategia de tratamiento está dirigida a prevenir tanto el tromboembolismo recurrente como la propagación de trombos existentes. En los pacientes con síndrome coronario agudo, el tratamiento antitrombótico consiste tanto en anticoagulantes (heparina de bajo peso molecular) como en una combinación de antiagregantes plaquetarios (AAS+clopidogrel en dosis altas o, más recientemente, prasugrel/ticagrelor). En los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, los beneficios de los anticoagulantes tradicionales, en particular la heparina, se han visto contrarrestados sistemáticamente por una mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas intracraneales. La terapia antiplaquetaria combinada a veces se utiliza empíricamente después de un AIT/accidente cerebrovascular menor, aunque puede que tampoco sea un enfoque ideal. Un ensayo anterior en 392 pacientes demostró una tendencia hacia la reducción de eventos recurrentes en el día 90 cuando los pacientes fueron tratados con una combinación de AAS y clopidogrel durante 90 días (Reducción del riesgo absoluto = 3,3 % [IC del 95 %: -1,9, 9,4]), pero esto también se complicó por el exceso de eventos hemorrágicos.

El inhibidor directo de la trombina dabigatrán es un agente antitrombótico muy eficaz que ha demostrado ser superior a la warfarina en la prevención del ictus isquémico cardioembólico. Dabigatrán es único porque, a diferencia de otros fármacos antitrombóticos estudiados en la enfermedad cerebrovascular, parece estar asociado con un riesgo mucho menor de complicaciones hemorrágicas intracraneales, incluidas hemorragias intracerebrales y subdurales.7 Por lo tanto, parece ser un fármaco ideal para el tratamiento de pacientes con síndrome cerebrovascular agudo.

La resonancia magnética como marcador de resultado sustituto en AIT/accidente cerebrovascular menor: nuestro estudio de resonancia magnética en serie anterior indica que la tasa de desarrollo de nuevas lesiones DWI en una población de AIT y accidente cerebrovascular menor es del 22 % a los 30 días y, lo que es más importante, el 92 % de estas lesiones se desarrollaron dentro del primeros 7 días después de los síntomas iniciales.2 La mayoría (90 %) de los pacientes que desarrollaron nuevas lesiones tenían lesiones DWI basales y todos tenían áreas de hipoperfusión evidentes en las imágenes de perfusión. Por lo tanto, la "recurrencia" del accidente cerebrovascular de hecho parece representar la finalización de la historia natural de un síndrome cerebrovascular agudo. Habiendo identificado este grupo de pacientes de alto riesgo, nuestro objetivo ahora es reducir la tasa de desarrollo de nuevas lesiones. Se ha demostrado que la carga de lesión DWI es altamente predictiva de la recuperación neurológica y funcional después de un accidente cerebrovascular isquémico, lo que lo convierte en un marcador de resultado sustituto ideal en estudios de fase IIa más pequeños.

Los investigadores diseñaron un estudio de dos fases destinado a demostrar la seguridad (fase I) y la eficacia (fase II) del tratamiento agudo con dabigatrán después de un AIT/ictus isquémico menor. La fase I se describe a continuación. El diseño final de la fase II dependerá de los resultados de la fase I.

Objetivo y diseño del estudio Fase I: El objetivo principal de la fase I es demostrar la seguridad del uso temprano de dabigatrán después de un AIT/accidente cerebrovascular menor. La Fase I es un estudio abierto de un solo brazo. Serán elegibles los pacientes con AIT/accidente cerebrovascular menor (puntuación de la Escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) >/=3) que puedan recibir tratamiento dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas. Todos los pacientes serán tratados con dabigatrán durante 30 días. La dosis de dabigatrán estará determinada por la edad y la función renal (pacientes > 80 años y/o con TFG 30-50 ml/min recibirán 110 mg bid, y el resto de pacientes recibirán 150 mg BID). La variable principal es transformación hemorrágica sintomática. Los pacientes (n = 50) con AIT/accidente cerebrovascular menor, definidos por tener una puntuación en la escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de la Salud de </=3, se someterán a una resonancia magnética, que incluye imágenes ponderadas por difusión (DWI), así como un eco de memoria de gradiente ( GRE), que se utilizarán para evaluar la transformación hemorrágica. Los pacientes tendrán un examen de resonancia magnética repetido a los 7 y 30 días para evaluar la transformación hemorrágica y el desarrollo de nuevas lesiones. El criterio principal de valoración de la fase I es la transformación hemorrágica sintomática, definida como un hematoma parenquimatoso en la resonancia magnética del día 7 (secuencia GRE), asociado con empeoramiento clínico (>/= aumento de 4 puntos en la puntuación de la escala de accidente cerebrovascular de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) ).

Tamaño de la muestra: la Fase I es un estudio abierto de un solo brazo. El punto final primario es la transformación hemorrágica sintomática. Un total de 50 pacientes serán tratados con dabigatrán. Se emplearán reglas de interrupción a priori, basadas en el número esperado de pacientes que experimentan transformación hemorrágica en un grupo de este tamaño.