Dabigatran-behandeling na voorbijgaande ischemische aanval en lichte beroerte (DATAS)

Achtergrond: Een voorbijgaande ischemische aanval (TIA) wordt traditioneel gedefinieerd als een focale neurologische uitval die minder dan 24 uur duurt, maar recentelijk zijn alternatieve definities op basis van weefselbeschadiging voorgesteld.1 Deze klinische definitie is gebaseerd op de aanname dat TIA's geassocieerd zijn met het volledig verdwijnen van hersenischemie die snel genoeg optreedt om slechts voorbijgaande symptomen te veroorzaken en geen blijvend hersenletsel, d.w.z. een beroerte. Een recent afgerond MRI-onderzoek aan de Universiteit van Alberta geeft aan dat TIA en lichte beroerte in feite een continuüm van symptomen vertegenwoordigen die secundair zijn aan hersenischemie.2 Er is ook substantieel bewijs dat de periode kort na een TIA of een kleine beroerte er een is met een verhoogd risico op herhaling van een beroerte; zo hoog als 17% na 3 maanden.3, 4 We hebben eerder gemeld dat MRI-markers van een nieuw infarct daadwerkelijk aanwezig zijn binnen 7 dagen na het indexgebeurtenis bij 18% van de patiënten.2 TIA en kleine beroerte kunnen daarom worden gezien als een waarschuwing voor een dreigende grote beroerte, wat een potentieel venster biedt voor therapeutische interventie. Gezien het grote aantal patiënten dat een TIA/kleine beroerte krijgt, is het belangrijk om die patiënten te identificeren en te benaderen die het grootste risico lopen op een vroegtijdig recidief.

Behandeling van lichte beroerte/TIA: Een logische benadering om vroegtijdige recidief te voorkomen is agressieve hyperacute antitrombotische therapie na TIA/kleine beroerte, zoals nu de standaardbehandeling is bij de behandeling van acuut coronair syndroom. Deze behandelingsstrategie is gericht op het voorkomen van zowel recidiverende trombo-embolie als uitbreiding van bestaande trombi. Bij patiënten met acuut coronair syndroom bestaat de antitrombotische therapie uit zowel anticoagulantia (heparine met laag moleculair gewicht) als een combinatie van bloedplaatjesaggregatieremmers (ASA + hoge dosis clopidogrel, of recenter prasugrel/ticagrelor). Bij patiënten met een ischemische beroerte worden de voordelen van traditionele anticoagulantia, in het bijzonder heparine, consequent tenietgedaan door een verhoogde incidentie van intracraniale hemorragische complicaties.5 Combinatie van bloedplaatjesaggregatieremmers wordt soms empirisch gebruikt na TIA/kleine beroerte, hoewel dit misschien ook niet de ideale aanpak is. Een eerder onderzoek bij 392 patiënten toonde een trend aan in de richting van vermindering van recidiverende voorvallen tegen dag 90 wanneer patiënten werden behandeld met een combinatie van ASA en clopidogrel gedurende 90 dagen (absolute risicoreductie = 3,3% [95% BI -1,9; 9,4]), maar dit werd ook gecompliceerd door overmatige hemorragische gebeurtenissen.

De directe trombineremmer dabigatran is een zeer effectief antitrombotisch middel waarvan is aangetoond dat het superieur is aan warfarine bij de preventie van cardio-embolische ischemische beroerte. Dabigatran is uniek omdat het, in tegenstelling tot andere antitrombotische geneesmiddelen die zijn onderzocht bij cerebrovasculaire aandoeningen, geassocieerd lijkt te zijn met een veel lager risico op intracraniale hemorragische complicaties, waaronder intracerebrale en subdurale bloedingen.7 Dit lijkt daarom een ​​ideaal medicijn voor de behandeling van patiënten met acuut cerebrovasculair syndroom.

MRI als surrogaat uitkomstmarker bij TIA/kleine beroerte: Onze eerdere seriële MRI-studie geeft aan dat het percentage nieuwe DWI-laesies in een TIA- en kleine beroerte-populatie na 30 dagen 22% is en, nog belangrijker, 92% van deze laesies binnen de eerste 7 dagen na de eerste symptomen.2 De meerderheid (90%) van de patiënten die nieuwe laesies ontwikkelden, had DWI-laesies bij aanvang en alle hadden gebieden met hypoperfusie zichtbaar op perfusiebeelden. Zo lijkt een 'herhaling' van een beroerte in feite de voltooiing van het natuurlijke beloop van een acuut cerebrovasculair syndroom te vertegenwoordigen. Nu we deze groep patiënten met een hoog risico hebben geïdentificeerd, streven we er nu naar om de ontwikkeling van nieuwe laesies te verminderen. Het is aangetoond dat DWI-laesiebelasting in hoge mate voorspellend is voor neurologisch en functioneel herstel na een ischemische beroerte, waardoor dit een ideale surrogaat uitkomstmarker is in kleinere fase IIa-onderzoeken.

De onderzoekers hebben een studie in twee fasen ontworpen om de veiligheid (fase I) en werkzaamheid (fase II) van acute behandeling met dabigatran na TIA/kleine ischemische beroerte aan te tonen. Hieronder wordt fase I beschreven. Het definitieve ontwerp van fase II zal afhangen van de resultaten van fase I.

Onderzoeksdoel en opzet Fase I: Het primaire doel van fase I is het aantonen van de veiligheid van vroeg gebruik van dabigatran na TIA/kleine beroerte. Fase I is een open-label studie met één arm. Patiënten met TIA/kleine beroerte (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score >/=3) die binnen 24 uur na het begin van de symptomen kunnen worden behandeld, komen in aanmerking. Alle patiënten zullen gedurende 30 dagen worden behandeld met dabigatran. De dosis dabigatran wordt bepaald op basis van leeftijd en nierfunctie (patiënten >80 jaar oud en/of met een GFR van 30-50 ml/min krijgen tweemaal daags 110 mg en alle andere patiënten krijgen tweemaal daags 150 mg). Het primaire eindpunt is symptomatische hemorragische transformatie. Patiënten (n=50) met TIA/kleine beroerte, gedefinieerd als een National Institutes of Health Stroke Scale Score van </=3, ondergaan een MRI, inclusief diffusiegewogen beeldvorming (DWI), evenals gradiënt recall-echo ( GRE) sequenties, die zullen worden gebruikt om hemorragische transformatie te beoordelen. Patiënten zullen na 7 en 30 dagen een herhaald MRI-onderzoek ondergaan om te beoordelen op hemorragische transformatie en nieuwe laesie-ontwikkeling. Het primaire eindpunt van fase I is symptomatische hemorragische transformatie, gedefinieerd als een parenchymaal hematoom op dag 7 MRI-scan (GRE-sequentie), geassocieerd met klinische verslechtering (>/=4 punten toename in National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score ).

Steekproefgrootte: Fase I is een open-label studie met één arm. Het primaire eindpunt is symptomatische hemorragische transformatie. In totaal zullen 50 patiënten worden behandeld met dabigatran. Er zullen a priori stopregels worden gehanteerd, gebaseerd op het verwachte aantal patiënten dat een hemorragische transformatie doormaakt in een groep van deze omvang.